《Immunology》：Yin-Yang: The Dual Role of Lactate as a Context-Dependent Immunometabolic Regulator in the Inflammatory Microenvironment
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乳酸曾被视为糖酵解的终末产物，现已被公认为一种关键的免疫代谢调节因子，能够主动塑造炎症反应。然而，越来越多的证据揭示了一个明显的悖论：乳酸既可增强免疫激活，也可促进炎症消退，具体取决于生物学情境。这种功能双重性背后的机制尚未完全阐明，限制了以乳酸为靶点的有效治
乳酸曾被视为糖酵解的终末产物，现已被公认为一种关键的免疫代谢调节因子，能够主动塑造炎症反应。然而，越来越多的证据揭示了一个明显的悖论：乳酸既可增强免疫激活，也可促进炎症消退，具体取决于生物学情境。这种功能双重性背后的机制尚未完全阐明，限制了以乳酸为靶点的有效治疗策略的开发。在本综述中，研究人员提出乳酸作为一种情境依赖的免疫代谢变阻器（immunometabolic rheostat），其阴阳（Yin-Yang）特性由四个关键因素的整合所决定：乳酸浓度、细胞身份、疾病阶段和炎症微环境。研究人员总结了乳酸如何通过代谢重编程、细胞间乳酸穿梭（lactate shuttling）、受体介导的信号转导、细胞内感知以及蛋白质乳酸化修饰（protein lactylation）的协同调控来调节免疫应答，从而协调炎症的激活与消退。研究人员进一步讨论了乳酸在内皮细胞（endothelial cells）、巨噬细胞（macrophages）、成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes）、中性粒细胞（neutrophils）和淋巴细胞（lymphocytes）中的细胞特异性作用，强调这些机制如何共同重塑炎症微环境。除机制性见解外，研究人员还检视了代表性炎症疾病模型（包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）、脓毒症（sepsis）和动脉粥样硬化（atherosclerosis））中的证据，并评估了靶向乳酸产生、转运、感知和代谢的新兴治疗策略。现有证据支持根据疾病阶段和免疫景观对乳酸信号进行情境特异性调节，而非不加区分地抑制乳酸。
论文主体内容总结
1 引言
炎症是一个高度协调的生物学过程，保护宿主免受病原体和组织损伤，同时维持免疫稳态。除细胞因子和免疫信号通路的经典调控外，越来越多的证据确立细胞代谢为免疫细胞活化、分化和功能可塑性的基本决定因素。活化的免疫细胞经历广泛的代谢重编程以满足其生物能量和生物合成需求，代谢中间产物本身可作为信号分子调节免疫应答。乳酸传统上被视为糖酵解的终末副产物和低氧代谢的标志物，现已被认定为参与免疫调节的活性信号代谢物。在炎症反应过程中，由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等因素驱动的增强糖酵解通量通过增加糖酵解酶和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达促进乳酸产生。乳酸通过单羧酸转运体（MCTs）、细胞外乳酸感知受体如G蛋白偶联受体81（GPR81）、细胞内代谢感知通路以及组蛋白乳酸化修饰的表观遗传修饰参与广泛的细胞间通讯。这些机制使乳酸能够调节多种免疫细胞群体，从而塑造炎症微环境。
2 炎症微环境中乳酸积累的分子基础
2.1 炎症代谢重编程驱动乳酸积累
炎症激活伴随深刻的代谢重编程，将细胞能量产生从线粒体氧化磷酸化转向糖酵解，实现快速ATP生成并为活化的免疫和基质细胞提供生物合成支持。在低氧条件或有氧糖酵解期间，HIF-1α的稳定化和糖酵解酶的激活显著增强通过葡萄糖转运体1型（GLUT1）的葡萄糖摄取，并促进丙酮酸由乳酸脱氢酶A（LDHA）转化为乳酸，从而在维持糖酵解通量的同时保持细胞内NAD+/NADH稳态。此外，谷氨酰胺代谢为乳酸产生提供重要碳源。在c-Myc依赖性代谢重编程下，谷氨酰胺来源的中间产物补充三羧酸循环并通过苹果酸酶生成胞质丙酮酸，进一步支持炎症条件下的乳酸合成。
2.2 乳酸代谢连接能量利用与免疫调节
细胞内乳酸并非简单被消除，而是动态整合到细胞代谢中。乳酸可被LDH氧化回丙酮酸，随后进入三羧酸循环支持氧化代谢。除代谢作用外，乳酸还作为乳酰辅酶A（lactyl-CoA）生成的底物，从而促进组蛋白和非组蛋白乳酸化修饰，这是一种将细胞代谢与转录调控联系起来的新兴表观遗传机制。
2.3 乳酸转运建立代谢通讯
乳酸交换主要由单羧酸转运体介导，其转运方向由跨膜乳酸梯度和细胞代谢状态决定。MCT4主要从高糖酵解细胞输出乳酸，而MCT1优先介导氧化性细胞的乳酸摄取，从而在免疫细胞、基质细胞和内皮细胞之间建立乳酸穿梭。此外，GPR81将细胞外乳酸感知与细胞内代谢适应整合。转运体和受体介导的乳酸运输共同实现炎症微环境中的代谢通讯。
3 乳酸的情境依赖性免疫调节机制
3.1 乳酸转运协调代谢通讯
乳酸转运通过连接具有不同代谢状态的细胞，在炎症微环境中建立代谢通讯。由于氧可用性的异质性，低氧细胞主要依赖糖酵解并持续输出乳酸，而邻近血管的氧合细胞优先利用乳酸作为替代能源，从而为缺氧区域的糖酵解细胞节省葡萄糖。这种代谢共生优化了能量利用并支持发炎组织中的细胞适应。在类风湿关节炎中，促炎细胞因子包括TNF-α和IL-1β驱动成纤维样滑膜细胞（FLS）向高糖酵解表型转化，导致持续乳酸产生、细胞外酸化和滑膜微环境的代谢重塑。
3.2 乳酸作为情境依赖性信号信使
乳酸作为多功能的信号分子，在炎症全过程中协调免疫应答。在早期炎症阶段，乳酸促进先天免疫细胞、内皮细胞和FLS的活化，促进炎症细胞募集和组织重塑。随着炎症消退，乳酸促进巨噬细胞从M1向M2表型极化，并促进调节性T细胞（Tregs）和记忆淋巴细胞的分化，从而恢复免疫稳态并限制过度炎症。机制上，乳酸通过协调调节细胞代谢、赖氨酸乳酸化的表观遗传重塑以及关键信号通路的激活（包括NF-κB和HIF-1α）来调节免疫细胞功能。
3.2.1 乳酸调节内皮细胞炎症激活和血管重塑
内皮细胞主要依赖糖酵解产生能量，产生大量乳酸。在低氧条件下，HIF-1α激活通过增加MCT1表达同时减少LDHB介导的乳酸氧化，促进内皮乳酸积累。导入的乳酸通过MCT1以质子偶联方式进入内皮细胞并激活GPR81信号，导致NF-κB活性增强和炎性细胞因子产生。机制上，乳酸来源的丙酮酸抑制2-酮戊二酸依赖性脯氨酰羟化酶（PHDs），稳定HIF-1α并促进IκBα降解，从而促进NF-κB核转位和炎症介质表达，包括白细胞介素-8（IL-8）。在炎症消退和再生阶段，乳酸通过蛋白激酶B（AKT）磷酸化促进内皮细胞增殖和迁移，增强微血管重塑和组织灌注。
3.2.2 乳酸通过代谢和表观遗传重编程协调巨噬细胞极化
在早期炎症阶段，经典活化的M1巨噬细胞经历HIF-1α驱动的糖酵解重编程，产生显著乳酸，通过激活NF-κB和MAPK通路放大脂多糖（LPS）诱导的IL-1β、IL-6和基质金属蛋白酶-1（MMP-1）表达。随着炎症进展，持续乳酸暴露通过组蛋白乳酸化、ERK-STAT3通路和低氧条件下HIF-1α依赖性转录程序的协调激活，促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化。乳酸通过GPR81信号建立负反馈，GPR81激活招募β-arrestin 2抑制TLR4依赖性NF-κB激活和炎症小体信号，从而限制炎症放大。
3.2.3 乳酸维持成纤维样滑膜细胞的炎症激活
类风湿关节炎滑膜中升高的L-乳酸水平促进FLS中TNF-α依赖性的白细胞介素-6（IL-6）和IL-8产生。机制上，乳酸激活MAPK和NF-κB信号轴，驱动炎症介质包括IL-6、C-X-C基序趋化因子配体8（CXCL8）、环氧合酶2（COX2）和微粒体前列腺素E合酶-1（mPGES-1）的转录上调。L-乳酸促进人FLS中IκBα降解和随后的NF-κB激活，促进RA相关FLS的基础和IL-1β诱导的细胞因子分泌。
3.2.4 乳酸重塑T细胞代谢和适应性免疫应答
乳酸是适应性免疫的关键调节因子。在RA中，乳酸积累促进T细胞在炎症部位的滞留并维持局部炎症反应。机制上，乳酸通过丙酮酸激酶M2（PKM2）-STAT3轴的协调激活和脂肪酸合酶（FASN）依赖性代谢重编程增强白细胞介素-17（IL-17）产生。细胞内乳酸积累诱导胞质酸化和糖酵解通量抑制，导致CD8+ T细胞增殖和细胞毒性活性受损，同时促进CD4+ T细胞向促炎Th17表型分化。
3.3 乳酸化修饰连接代谢与免疫调节
乳酸通过蛋白质乳酸化修饰直接调节炎症反应，这是一种将细胞代谢与基因调控联系起来的新兴翻译后修饰。乳酸化修饰发生在组蛋白和非组蛋白蛋白上，使乳酸能够重塑染色质可及性、转录因子活性和细胞内信号网络。组蛋白乳酸化是特征最明确的蛋白质乳酸化形式。H3K18乳酸化通过激活修复基因包括VEGFA、LRG1和TGFB1促进内皮再生。非组蛋白乳酸化中，PKM2的乳酸化激活促进巨噬细胞从M1向M2状态转变的抗炎修复表型。相反，HMGB1和HDAC1的乳酸化则体现非组蛋白乳酸化的致病潜力，促进脓毒症中内皮功能障碍和神经炎症反应。
3.4 乳酸整合细胞代谢与炎症微环境重塑
乳酸作为连接细胞内代谢与炎症组织内细胞间通讯的核心代谢介质。乳酸运输网络实现糖酵解细胞和氧化性细胞之间的双向交换。炎症组织由免疫细胞、内皮细胞和基质细胞组成的特化代谢生态位，连同细胞因子、趋化因子和生长因子建立自我维持的炎症微环境。促炎细胞因子通过HIF-1α稳定化增强糖酵解活性，从而增加乳酸产生和输出，而免疫调节介质如IL-10和TGF-β则抑制糖酵解重编程。反之，积累的乳酸通过代谢信号和表观遗传调控主动重塑炎症生态位。
4 乳酸在炎症中阴阳功能的分子介质
4.1 代谢酶通过乳酸产生塑造炎症反应
己糖激酶（HK）特别是HK2通过促进线粒体定位支持CD4+ T细胞存活。乳酸促进CD4+ T细胞中二聚体PKM2的核积累，PKM2作为转录调节因子激活STAT3并增强IL-17产生。乳酸还通过脂肪酸合酶（FASN）促进脂肪酸合成，进一步促进IL-17分泌同时抑制调节性T细胞群体。乳酸直接稳定NDRG3，激活RAF-ERK通路促进血管生成和炎症放大。
4.2 乳酸转运和受体信号决定细胞应答
MCTs特别是MCT1和MCT4调节糖酵解细胞和氧化性细胞之间的质子偶联乳酸交换。在动脉粥样硬化中，MCT1介导的乳酸摄取通过IκBα降解激活NF-κB并通过PHD抑制稳定HIF-1α，促进IL-8产生、VEGF表达、白细胞募集和斑块重塑。GPR81作为乳酸敏感性G蛋白偶联受体具有高度情境依赖性效应。在巨噬细胞和单核细胞中，乳酸-GPR81信号招募β-arrestin 2抑制TLR4依赖性NF-κB激活和NLRP3炎症小体应答。
4.3 细胞内乳酸传感器整合代谢信号与免疫调节
丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）作为乳酸传感器和乳酸转移酶，利用ATP依赖性乳酰-AMP中间产物催化靶蛋白赖氨酸乳酸化。AARS1介导的乳酸化修饰p53等关键调节因子。乳酸通过直接靶向线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）发挥抗炎作用，乳酸结合破坏MAVS线粒体定位和寡聚化，抑制RIG-I偶联并限制抗病毒应答中过度的I型干扰素产生。
4.4 LDHB介导的乳酸清除决定炎症代谢平衡
乳酸脱氢酶B（LDHB）将乳酸转化回丙酮酸以维持代谢平衡。LDHA促进乳酸积累，而LDHB促进乳酸氧化和代谢恢复。炎症进展期间LDHB表达或活性降低导致乳酸氧化受损、乳酸过度积累和炎症细胞代谢重塑。这种转变形成正反馈循环，升高的乳酸水平进一步增强炎症信号。
5 炎症性疾病中乳酸通路靶向治疗
5.1 自身免疫性关节炎中的乳酸靶向
类风湿关节炎是由滑膜微环境中代谢重编程和持续乳酸积累驱动的慢性炎症疾病。在胶原诱导关节炎（CIA）模型中，AZD3965药理学抑制MCT1减少了关节内乳酸积累，抑制Th17代谢激活，降低IL-17产生，显著减轻关节炎症和肿胀。
5.2 脓毒症和全身炎症反应中的乳酸调节
在实验性脓毒症模型中，靶向LDHA抑制乳酸产生减少了炎症巨噬细胞激活，降低了循环IL-6水平和HMGB1相关炎症信号。脓毒症中HMGB1的乳酸化促进其胞质转位和全身释放，加剧内皮功能障碍和炎症损伤。乳酸诱导的GPR81信号激活通过β-arrestin 2依赖性机制抑制NF-κB活性并限制巨噬细胞过度炎症小体激活。
5.3 炎症性血管疾病中的乳酸调节
在动脉粥样硬化模型中，巨噬细胞来源的乳酸诱导组蛋白H3K18乳酸化，募集p300和ASF1A促进修复基因包括VEGFA、LRG1和TGFB1的转录。抑制巨噬细胞MCT4通过增加H3K18乳酸化促进修复基因表达并减少实验模型中的动脉粥样硬化斑块形成。过度乳酸信号可能通过Snail1乳酸化和TGF-β激活促进内皮-间质转化，导致病理性血管重塑。
5.4 乳酸靶向治疗在人类中的转化前景与挑战
临床转化仍具挑战性。全身性抑制乳酸产生可能干扰免疫消退、组织再生和代谢适应等生理过程。需要开发疾病特异性和阶段特异性干预措施。急性炎症状态如RA发作或脓毒症中抑制MCT1或LDHA可能有益，而恢复阶段激活GPR81等乳酸感知通路可能促进炎症消退和组织修复。
6 结论与展望
乳酸已从代谢终产物演变为整合细胞代谢、炎症信号和表观遗传调控的关键免疫代谢调节因子。其功能高度情境依赖，由细胞来源、浓度、疾病阶段和炎症微环境决定。治疗策略应侧重于乳酸代谢和信号的精确调节，而非全身性乳酸耗竭。未来整合单细胞测序、空间代谢组学和乳酸生物传感器将有助于定义乳酸驱动的免疫网络并识别患者分层生物标志物。
