巴西里约热内卢孕妇奥罗普切病毒感染：一项前瞻性队列研究

《The Lancet Infectious Diseases》：Oropouche virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro, Brazil: a prospective cohort study

　　

摘要

背景

尽管已报告奥罗普切病毒感染后出现不良母婴结局，但这些结局的发生频率尚未与未感染妊娠中的发生率进行比较。我们随访了巴西里约热内卢州奥罗普切病毒传播地区的孕妇，以评估奥罗普切病毒暴露后可能出现的不良母婴结局。

方法

在这项横跨巴西里约热内卢州的队列研究中，我们纳入了在存在或高危奥罗普切病毒暴发地区接受产前保健的孕妇。纳入标准为：产前就诊时存在奥罗普切病毒感染风险；在参与单位接受产前保健；且愿意并能够同意参与研究。排除标准包括感染其他虫媒病毒以及胎儿染色体异常。在入组和妊娠终点时收集孕妇的血液、尿液和唾液，并通过RT-PCR检测奥罗普切病毒。进行IgG和IgM血清学检测、胎盘组织PCR检测以及免疫组化检测。确诊感染定义为：血液、 urine、唾液或胎盘中奥罗普切病毒PCR阳性；胎盘奥罗普切病毒免疫组化阳性；或奥罗普切病毒特异性IgM或IgG血清学转阳。可疑感染定义为仅有一项IgM阳性结果而无PCR阳性。阴性结果排除感染。不良母体结局（由研究者在研究单位随访参与者后报告）包括母体死亡或残疾、胎儿丢失或出血；不良婴儿结局为新生儿死亡或畸形。对不良母婴结局计算了经母体年龄、其他先天性感染以及孕期烟草、酒精和药物使用调整后的相对风险。

结果

2024年11月29日至2025年10月8日期间，共纳入544名参与者：130人（24%）确诊感染，143人（26%）为可疑感染，271人（50%）未感染奥罗普切病毒。RT-PCR的中位循环阈值值为29·7（四分位距25·8–34·9）。在130名确诊感染的女性中，104人（80%）产生了可检测的IgG抗体。80名（62%）确诊感染的女性出现症状，这些症状不一定与不良结局相关（调整后相对风险[aRR] 0·84 [95%可信区间 0·51–1·21]）。随访结束时，119名确诊感染女性和193名未感染女性的妊娠已分别出现活产、死产或流产的结果；105名（88%）确诊感染女性出现活产，187名（97%）未感染女性出现活产。21名（18%）确诊感染女性和14名（7%）未感染女性发生不良母体结局（aRR 2·90 [1·52–5·35]）。确诊感染女性的胎儿丢失和出血风险是未感染女性的三倍（胎儿丢失的aRR为3·08 [1·28–7·29]，出血的aRR为2·79 [1·22–6·21]）。不良婴儿结局的aRR为9·18（1·89–47·88）。8例（8%）确诊感染母亲所生的婴儿出现中枢神经系统异常，而未感染母亲所生的婴儿中无一例出现此类情况。

解读

妊娠期奥罗普切病毒感染与严重的母婴不良结局相关，包括母体出血、胎儿丢失以及婴儿中枢神经系统异常。

资金支持

里约热内卢州卡洛斯·查加斯·菲尔霍研究支持基金会（FAPERJ）、国家科学技术发展委员会（CNPq）、巴西卫生部、奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会（Fiocruz）以及欧洲健康与数字事务执行局。

翻译

摘要的葡萄牙语译文请参见补充材料部分。

引言

奥罗普切病毒最早于1955年在特立尼达和多巴哥共和国奥罗普切河畔的韦加·德奥罗普切村一名发热森林工人中被发现。自那以来，奥罗普切病毒一直在人类中引起周期性急性发热性疾病暴发，数十年来主要影响南美和中美的少数国家，¹ 并已在亚马逊盆地成为地方性流行病。奥罗普切病毒是一种虫媒病毒，通过感染的蠓和一些蚊种传播。尽管灵长类动物和鸟类被提议可能为潜在的脊椎动物宿主，² 但奥罗普切病毒的传播周期至今仍未完全明确。该病毒属于Simbu血清组，隶属于Orthobunyavirus属Peribunyaviridae科，长期以来被公认为是非人哺乳动物严重先天性感染的病因。^{3, 4, 5} 尽管自1955年以来该病已被认识并在亚马逊地区出现暴发，但直到1980–81年巴西亚马逊地区奥罗普切病毒暴发期间，人们才首次对奥罗普切病毒人体垂直传播的可能性产生担忧，当时两名疑似奥罗普切病毒感染（血清学阳性）的孕妇发生了流产。⁶ 这一空白可能的解释包括：历史上的识别不足；该疾病被忽视的可能性；与毒力增强相关的病毒突变出现；或最近监测和诊断能力的改善。2024年6月，巴西对与奥罗普切病毒相关的4例胎儿死亡和1例先天性异常病例进行了调查。⁷ 随后，有研究在小鼠模型中证明该病毒可感染胎儿组织，⁸ 支持了其垂直传播的潜力。奥罗普切病毒已被证明可在脑类器官模型中诱发小头畸形。⁹ 2024年，在巴西东北部塞阿拉州，通过在一例患有奥罗普切病毒感染的孕妇的死产婴儿体内检测到病毒RNA，首次从分子水平确认了奥罗普切病毒的垂直传播。该婴儿的母亲在妊娠30周时出现了与奥罗普切病毒病相符的症状。^{10, 11} 这一发现促使在巴西北部的阿克雷州和帕拉州开展了一项回顾性调查，该调查在2014、2016、2018和2024年出生的另外6名小头畸形婴儿的血清或脑脊液中检测到奥罗普切病毒IgM。其中一名婴儿在出生47天时死亡，在多个组织样本中检测到奥罗普切病毒RNA。¹² 2025年3月，巴西阿克雷州的病例报道了一种与奥罗普切病毒相关的可能的新型致畸综合征。该综合征的特征包括：暴露婴儿出现严重小头畸形、关节挛缩、脊髓变细、胼胝体发育不良以及眼部异常。¹³ 一个月后，巴西南部圣埃斯皮里图州的一个病例系列确定了73例受奥罗普切病毒影响的妊娠。¹⁴ 在15例达到终点的妊娠中，14例活产，1例自然流产。两例早孕期感染分别导致1例自然流产和1例活产（婴儿伴有胼胝体发育不良）。其余13例在妊娠晚期发生奥罗普切病毒感染的妊娠均以活产结束，无明显异常。¹⁴

尽管有这些近期报告，关于这一新发病原体对人类妊娠影响的数据仍然难以获得，主要依赖于描述性病例系列。里约热内卢州发现的首例奥罗普切病毒感染病例出现在2024年3月，发生在Piraí市Carcaria社区的暴发中。该病毒为2024年在全巴西传播的重排谱系。¹⁵ 该病例是里约热内卢州奥罗普切病毒本地传播的首个分子证据。¹⁶ 随后，在其他生态条件有利于奥罗普切病毒媒介传播的市镇中出现了新病例。^{17, 18} 我们报告了在巴西里约热内卢州奥罗普切病毒暴发地区招募的孕妇队列研究的结果。

章节摘要

研究设计与参与者

在这项里约热内卢州市镇的队列研究（附录2第11页）中，孕妇参与者在妊娠期间任何时间、分娩前且在任何妊娠结局发生前，于2024年11月29日至2025年10月8日期间从公共产前保健诊所招募。无论实验室结果是否提示奥罗普切病毒感染（PCR或IgM结果阳性），有症状和无症状参与者均有资格入组。

结果

2024年11月29日至2025年10月8日期间，共纳入544名参与者并进行奥罗普切病毒检测。130名（24%）参与者确诊感染，143名（26%）为可疑感染，271名（50%）未感染（图1）。在确诊感染的参与者中，87名（67%）根据血浆、血清、尿液或唾液样本的PCR阳性结果确定了已知感染日期（附录2第13页），28名（22%）胎盘样本PCR或抗原检测结果阳性。

讨论

据我们所知，本研究是首个在奥罗普切病毒暴发地区招募纵向队列的描述性研究，能够估计与未感染孕妇相比，确诊奥罗普切病毒感染的孕妇参与者中不良母婴结局的风险。本研究在里约热内卢州进行，该州在2024至2025年期间报告的奥罗普切病毒病例数在巴西亚马逊地区以外位居第二。⁶ 受影响地区

利益声明

我们声明不存在竞争性利益关系。

致谢

我们感谢参与者及其家人愿意参与本研究。Tania M Peixoto Fonseca协助研究支持和管理工作。Gonzalo Bello Bentacor和Ighor Arantes协助图形设计和图表准备。我们感谢巴西卡洛斯·查加斯研究所（Fiocruz，帕拉那州）新兴病毒参考实验室的Claudia Nunes Duarte dos Santos提供抗奥罗普切病毒单克隆抗体用于免疫组化诊断。

Patrícia Brasil|Karin Nielsen-Saines|Heloisa Ferreira|Fernanda de Bruycker-Nogueira|José Paulo Perreira|Ieda Pereira Ribeiro|Fatima di Maio Ferreira|Cristina Hofer|José Augosto de Britto|Michelle de Oliveira Brendolin|Carolina Melo|Isabella Moraes|Elyzabeth Avvad-Portari|Janice Mery Chicarino de Oliveira Coelho|Flávia L?wen Levy Chalhoub|Zilton Vasconcelos|Andrea Zin|Clarisse da Silveira Bressan|Otília Helena Lupi da Rosa Santos|Guilherme A Calvet|Thalita Fernandes Abreu

巴西里约热内卢州卫生厅，里约热内卢，巴西