一种蛋白质，多种功能：从信号传导核心到疾病多样性中的TRAF1

《Life Sciences》：One protein, many faces: TRAF1 from signaling hub to disease diversity

　　

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  转录后（例如m6A、miRNAs）和翻译后（例如泛素化、磷酸化）机制共同调节TRAF1的表达和稳定性。
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  TRAF1在NF-κB信号传导中起着双重作用。
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  TRAF1通过骨代谢、遗传易感性和JNK/NF-κB通路精细调控RA的病理过程。
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  TRAF1在微生物感染中的作用取决于具体情境，会因病原体类型和宿主细胞微环境而异。

引言

肿瘤坏死因子受体相关因子1（TRAF1）是TRAF家族的成员，哺乳动物中该家族共有7个成员（TRAF1至TRAF7）。TRAF家族是一组含有特定TRAF结构域（TD）的适配蛋白，这些蛋白具有保守的COOH末端区域，在免疫反应和其他细胞过程中作为关键的信号分子起着重要的调节作用，涉及TNFR、Toll样受体（TLR）、细胞因子和抗原受体信号通路[1]。

TRAF1在TRAF家族中具有独特性，因为它缺乏其他TRAF所具有的N端RING指结构域，该结构域赋予它们E3泛素连接酶活性；因此，TRAF1是一种非催化性适配蛋白，它通过招募或限制作用于其他底物的E3泛素连接酶来间接调控泛素依赖的信号传导。在组织水平上，TRAF1 mRNA主要在脾脏、肺和睾丸中表达[2]；在细胞水平上，TRAF1通常表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞和某些上皮细胞中[3]。越来越多的证据表明，TRAF1参与了多种信号通路，包括NF-κB通路和MAPK通路，并对免疫、炎症和细胞凋亡产生影响，从而参与了肿瘤[4]、皮肤病[5]、自身免疫性风湿性疾病[6]、感染[7]甚至代谢调节[8][9]的发病机制。

因此，本综述旨在总结TRAF1在免疫信号通路中的作用及其与炎症相关疾病的关系。同时，还将探讨TRAF1在不同转录和翻译阶段的修饰如何影响其生物学效应，为其他研究者提供更深入的理解。

章节摘要

TRAF1中的N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰

N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物mRNA中普遍且丰富的化学修饰形式[10]，主要由m6A甲基转移酶复合体（“写入器”）催化。该复合体由methyltransferase-like 3 (METTL3)、METTL14和Wilms’s tumor 1-associating protein (WTAP)组成[11][12]。作为一种动态可逆的共转录修饰，m6A甲基化可以通过“写入器”添加并通过“擦除器”（去甲基化酶）去除。此外，

TRAF1在免疫相关信号通路中的作用

作为TRAF蛋白家族的独特成员，TRAF1本身不具备E3泛素连接酶活性，但它通过复杂的相互作用机制双向调节多种信号通路（包括NF-κB和MAPK级联反应）。在TNFR1信号复合体中，TRAF1作为非催化性骨架，通过形成（TRAF2）?–TRAF1异三聚体来替代TRAF2同三聚体，从而显著增强cIAP1/2的招募，进而放大cIAP介导的K63连接泛素化

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（RA）是一种主要影响关节的慢性自身免疫性疾病，会导致滑膜炎症、关节破坏、变形和残疾。尽管其发病机制尚未完全明了，但免疫失调和遗传易感性被认为是主要致病因素[68]。 巨噬细胞作为细胞因子（如TNF、IL-1β）、趋化因子和降解酶的主要来源，在RA的发病和进展中起核心作用[69]。研究显示

病毒

肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员9（4-1BB）是一种与TRAF1结合的检查点分子，在静息状态下通常不存在，但会在T细胞受体（TCR）信号作用下被激活[80]。这种分子作为T细胞反应的正向激活因子，在病毒感染和癌症过程中至关重要。4-1BB被激活后，TRAF1成为主要的下游信号介质[80]，而病原体会利用T细胞中TRAF1表达减少的情况来干扰抗原特异性反应

讨论

TRAF1在TRAF家族中占据独特位置，因为它缺乏RING结构域，因此依赖非催化机制来调节信号传导。与其他主要作为E3泛素连接酶发挥作用的TRAF不同，TRAF1充当支架和信号整合器，其活性在多个层面得到精细调控，从m6A介导的mRNA稳定性和microRNA调控到磷酸化和泛素化。这种多层次的调控机制使TRAF1能够应对多种信号

CRediT作者贡献声明

刘宇航：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化数据处理、概念构思。 徐润实：可视化数据处理、研究工作、概念构思。 胡金强：撰写——审稿与编辑。 童欣：撰写——审稿与编辑。 何聪聪：撰写——审稿与编辑、监督工作、概念构思。 高星华：撰写——审稿与编辑、监督工作、概念构思。

在准备本文时，作者使用了deepseek工具来提升手稿的可读性和语言表达。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。

本工作得到了国家重点研发计划（项目编号2023YFC2508200）、中国医科大学第一医院皮肤科、中国教育部免疫皮肤病学重点实验室以及国家卫生委员会和中国免疫皮肤病诊疗联合工程研究中心的支持。

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的报告内容。

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