《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：The Impact of Immunoglobulins on Cardiovascular Diseases and Lipid Profiles in Elderly and Middle-Aged Chinese Individuals: A 15-Year Retrospective Study
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背景 体液免疫通过免疫球蛋白发挥防御作用。本研究旨在评估在45岁及以上人群中，免疫球蛋白与心血管疾病（CVDs）及血脂谱之间的关联。
方法 研究分析了982名受试者的数据。该队列中位年龄为61岁（四分位距[IQR] 56–72），以男性为主（84.8%），基线
背景 体液免疫通过免疫球蛋白发挥防御作用。本研究旨在评估在45岁及以上人群中，免疫球蛋白与心血管疾病（CVDs）及血脂谱之间的关联。
方法 研究分析了982名受试者的数据。该队列中位年龄为61岁（四分位距[IQR] 56–72），以男性为主（84.8%），基线时心血管疾病患病率较高，包括高血压（30.3%）、血脂异常（20.7%）、心律失常（22.3%）、冠心病（12.1%）和心房颤动（4.5%）。研究人员采用Logistic回归分析，检验基线及时间变化的血清IgG、IgA和IgM水平与五种心血管疾病（冠心病、心房颤动、心律失常、高血压和血脂异常）之间的关联。此外，研究人员还探讨了上述免疫球蛋白水平与血脂谱之间的关系。
结果 基线时，心血管疾病组与非心血管疾病组之间的免疫球蛋白水平无显著差异，且基线免疫球蛋白水平与任何心血管疾病均无关联。然而，IgG和IgA水平的纵向变化与游离脂肪酸（FFAs）的变化呈正相关。值得注意的是，IgM水平的纵向增加与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈正相关。
结论 本研究提供了纵向证据，表明IgG和IgA水平的升高与游离脂肪酸水平升高相关，而IgM水平的升高则与以总胆固醇、LDL-C和non-HDL-C升高及HDL-C降低为特征的不利血脂谱相关。这些发现提示体液免疫与脂质代谢之间存在关联，值得进一步研究，并可能对心血管风险评估具有潜在意义。
论文解读
一、研究背景与问题提出
心血管疾病（CVDs）涵盖一系列心脏和血管疾病，始终位居死亡和致残的主要原因之列，极大地加剧了健康恶化并推高医疗费用。炎症与免疫已被认定为多种心血管疾病的致病因素，其机制涉及损害内皮功能、加速动脉粥样硬化、使斑块失稳、导致动脉僵硬以及扰乱心脏电传导。适应性免疫应答通过识别并应对病原体和抗原，在多种心血管疾病（包括冠状动脉疾病（CAD）、高血压、心力衰竭和心律失常）中被认为是通过维持和操纵慢性炎症状态而发挥关键作用的新机制。
体液免疫作为适应性免疫系统的关键组成部分，通过浆细胞产生的免疫球蛋白（Igs）抵御细胞外病原体。五种不同的免疫球蛋白同种型——IgA、IgD、IgE、IgG和IgM——不仅发挥直接中和作用，还促进调理吞噬作用、激活补体系统、促进中性粒细胞脱颗粒并介导抗体依赖性细胞毒性。尽管免疫球蛋白在炎症中作用明确，但其对心血管疾病的贡献仍有限且在一定程度上尚无定论。例如，鹿特丹研究（Rotterdam Study）报道，中老年个体中较高的血清IgG和IgA水平与心血管疾病及心血管死亡率相关；而另一项研究表明，高血压患者中总血清IgG水平与无不良心血管事件呈强相关。此外，大多数研究为横断面设计，未能解决免疫球蛋白与心血管疾病之间随时间的动态和时间性关系。因此，开展免疫球蛋白与心血管疾病及其相关危险因素之间纵向关联的研究至关重要，以获得对其关系的更全面理解。
基于此，研究人员开展了一项回顾性纵向研究，旨在调查IgG、IgA和IgM与五种心血管疾病（包括冠心病（CHD）、心房颤动（AF）、心律失常、高血压和血脂异常）以及血脂谱在45岁及以上中国成年人中、为期15年随访期间的关联。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为回顾性队列研究，研究对象来源于北京协和医院健康医学部临床数据库，为在该机构接受常规年度健康体检的个体，数据完全来自体检记录。纳入标准为2008年1月至2023年12月期间在该机构至少拥有五次体检记录者，以确保足够的纵向数据进行面板数据分析。研究共纳入982名受试者，中位随访次数为11次（IQR 8–13）。
关键技术方法包括：采用免疫比浊法（Tina-quant，罗氏诊断）检测外周血血清IgA、IgG和IgM水平；血脂相关指标（包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL-C、HDL-C、游离脂肪酸（FFA））采用酶法测定，non-HDL-C通过TC减去HDL-C计算获得，载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白(a)[Lp(a)]采用免疫比浊法测定。统计分析方面，基线免疫球蛋白与五种心血管疾病的关联采用Logistic回归分析，控制年龄、性别、体质指数（BMI）和腰围。纵向分析采用面板数据回归模型，通过Hausman检验、个体效应F检验、时间效应F检验和拉格朗日乘数检验进行模型选择，确定固定效应模型、随机效应模型或混合回归模型。所有模型均调整了基线年龄、性别、BMI和腰围，使用Stata软件（版本16）完成分析。
三、研究结果
3.1 基线特征
共982名患者纳入研究，男性占84.8%，中位年龄61岁（IQR 56–72），中位BMI为25.5（IQR 23.7–27.3）。按是否患有至少一种所分析的五种心血管疾病将参与者分为G-CVD组和G-non-CVD组。两组间在腹围（89 [IQR 84–92] vs. 90 [IQR 85–95.75]，p=0.012）、收缩压（131 [IQR 120–144] vs. 120 [IQR 112–130]，p<0.0001）、舒张压（76 [IQR 70–81] vs. 71 [67–80]，p<0.0001）、甘油三酯（1.27 [IQR 0.96–1.89] vs. 1.13 [IQR 0.84–1.46]，p<0.0001）、non-HDL-C（2.78 [IQR 2.20–3.47] vs. 2.58 [IQR 2.16–3.19]，p=0.001）、HDL-C（1.28 [IQR 1.08–1.52] vs. 1.35 [IQR 1.20–1.58]，p<0.0001）和ApoB（0.81 [IQR 0.7–1] vs. 0.8 [IQR 0.7–0.9]，p=0.002）方面存在统计学显著差异。基线时，高血压患病率为30.3%，血脂异常为20.7%，冠心病为12.1%，心律失常为22.3%，心房颤动/心房扑动为4.5%。至少患有一种心血管相关疾病者631人，占64.2%。在总体人群中，IgG中位值为11.89（IQR 10.44–13.51），异常个体比例为6.7%；IgA中位值为2.27（IQR 1.77–2.97），异常比例为7.7%；IgM中位值为0.7（IQR 0.5–0.96），异常比例达14.3%。G-CVD与G-non-CVD两组间三种免疫球蛋白水平无统计学显著差异。
3.2 基线免疫球蛋白与五种心血管相关疾病的相关性
经调整基线性别、年龄、BMI和腹围后的多元Logistic回归结果表明，与正常基线IgG、IgA和IgM相比，基线IgG、IgA和IgM降低或升高与基线时患有高血压、血脂异常、冠心病、心房颤动、心律失常以及至少一种心血管相关疾病均无显著相关性。
3.3 免疫球蛋白变化与9项血脂指标变化及5种心血管相关疾病发展的关系
纵向分析显示，IgG的纵向变化与TG、HDL-C、ApoB和FFA显著相关，OR值分别为0.977（0.970–0.985）、1.004（1.001–1.008）、0.994（0.990–0.998）和31,645（1595–627,557）。IgG每增加一个单位，与FFA水平的关联增加31,645倍，提示显著正相关。IgA的纵向变化与TC、TG、ApoA1和FFA显著相关，OR值分别为0.976（0.956–0.996）、1.022（1.001–1.045）、0.989（0.981–0.997）和377,418（2197–64,833,953）。IgA每增加一个单位，与FFA水平的关联增加377,418倍，提示显著正相关。IgM的纵向变化与舒张压、TC、LDL-C、non-HDL-C和HDL-C显著相关，OR值分别为0.604（0.389–0.937）、1.102（1.021–1.190）、1.113（1.038–1.195）、1.117（1.036–1.204）和0.987（0.977–0.997）。在心血管疾病方面，IgG纵向变化与心律失常（OR 0.997 [0.993–1.000]）、血脂异常（OR 0.991 [0.987–0.995]）和至少一种心血管疾病（OR 0.995 [0.991–0.999]）呈弱相关，但与冠心病、心房颤动和高血压无显著关联。IgA和IgM的纵向变化与五种心血管疾病均无显著关联。
四、讨论与结论
本研究未能在中老年人群中证明血清IgG、IgA或IgM与心血管疾病发生率之间存在显著关联。然而，研究首次提供了纵向证据，表明IgG和IgA水平的纵向升高与FFA水平呈正相关。此外，IgM水平的纵向升高与总胆固醇、LDL-C和non-HDL-C呈正相关，而与HDL-C呈负相关。这些发现提示体液免疫与血脂异常之间存在关联，可能为心血管疾病高风险患者的干预提供潜在靶点。
关于IgG与FFA的关联，研究人员推测升高的FFA可能归因于白色脂肪组织（WAT）中活跃的脂解作用。近期研究表明，IgG在衰老过程中于WAT中积累，导致WAT纤维化和脂肪细胞功能障碍。IgG通过Ras信号激活巨噬细胞，从而诱导WAT纤维化，这与脂肪细胞的胰岛素抵抗相关。随着胰岛素敏感性下降，脂肪细胞增加脂解作用，释放更多FFA进入循环，进而进一步加剧胰岛素抵抗并通过招募巨噬细胞和其他免疫细胞至WAT而加重炎症。鉴于FFA导致心肌功能障碍且具有致动脉粥样硬化和致心律失常作用，IgG与FFA之间的交织关系提供了体液免疫与血脂异常及心血管疾病发展之间的关联。
关于IgA，研究人员首次证明IgA与FFA显著相关。鉴于IgA在黏膜免疫中的重要性以及微生物组对代谢紊乱和心血管疾病的显著影响，研究人员假设IgA可能作为连接肠道微生物组与代谢及心血管健康的关键桥梁。此外，IgA可结合单核细胞/巨噬细胞上表达的Fcα/μR以介导内吞作用，并结合大多数髓系细胞上表达的FcαRI，导致交联和促炎反应诱导，表明其在炎症中的关键作用。已知增强的脂解作用在很大程度上由炎症驱动，因此升高的IgA水平可能通过触发炎症、增强脂肪组织中的脂解作用而促进FFA释放，从而加剧代谢和心血管紊乱。
关于IgM，研究结果意外显示IgM水平与总胆固醇、LDL-C和non-HDL-C水平显著正相关，与HDL-C水平负相关，提示其在脂质代谢调节中的潜在作用。这一发现与先前在中国普通人群中进行的一项研究一致，该研究显示男性中IgM水平与TG升高和HDL-C降低相关，并与代谢综合征独立相关。这表明IgM在心血管病理中可能具有双重作用：一方面通过靶向氧化特异性表位和增加斑块稳定性等机制发挥抗动脉粥样硬化保护作用，另一方面可能同时诱导脂质代谢功能障碍。
研究存在以下局限性：自身免疫性疾病、感染、慢性肾脏病、糖尿病和肿瘤等因素可能影响血清免疫球蛋白水平，而这些合并症未作为协变量纳入回归模型；参与者体检频率不同可能导致偏倚；研究仅关注总血清免疫球蛋白水平，未考察与不同类型心血管疾病相关的特异性抗体；仅纳入五种心血管相关疾病作为结局变量；研究人群可能仅代表具有较优越城市医疗保障条件的群体且男性比例过高。
研究结论：本研究在中老年人群中证明，IgG和IgA水平的纵向变化与FFA显著正相关，并揭示IgM水平与总胆固醇、LDL-C和non-HDL-C水平显著正相关，与HDL-C水平负相关。需要进一步研究以阐明这些关联的潜在机制并探索其临床意义。
