可疑mpMRI（PI-RADS ≥ 3）且初次活检阴性后临床显著前列腺癌的后续检出：MULTIPROS试验纵向亚组分析

《PROSTATE》：Subsequent Detection of Clinically Significant Prostate Cancer After Suspicious MRI and an Initial Biopsy Negative for csPCa: A Longitudinal Subgroup Analysis of the MULTIPROS Trial

　　

背景：对于可疑多参数MRI（mpMRI；PI-RADS ≥ 3）且初次活检未检出临床显著前列腺癌（csPCa）的男性，其后续管理仍不确定。研究人员描述了后续csPCa检出的频率并探索了基线因素。方法：该研究为MULTIPROS试验数据的事后纵向分析，纳入153名PI-RADS ≥ 3且基线经直肠系统性活检（伴或不伴靶向活检）未检出csPCa的男性。参与者从初始mpMRI日期随访至csPCa检出或最后可用临床随访，记录审查至2025年5月。随访非方案强制，重复活检由临床发现指导。主要结局为至组织学csPCa检出的时间。Kaplan–Meier分析和多变量logistic回归分析为探索性。结果：在至csPCa检出或删失的中位观察时间为64个月期间，37/153名男性（24.2%）检出csPCa。其中28/37例（75.7%）在6个月内检出，中位检出时间为3个月。这种早期聚集与可能的基线采样局限性相符，但仅凭时间不能确立该机制。总体而言，84/153名男性接受了重复活检，69/153名未接受；69/116名未检出csPCa者缺乏重复组织学确认。组间Kaplan–Meier比较不显著（p = 0.210），且因重复活检率不同而难以解释。移行区位置、前纤维肌肉基质位置和非典型小腺泡增生（ASAP）与检出相关。该假设生成模型具有中等表观区分度（曲线下面积[AUC] 0.756），但在0.50阈值下敏感性低（24.3%）。结论：大多数检出发生在早期，该模式与可能的基线采样局限性相符，但无法从这些数据确定疾病发病的生物学时间。选择性随访限制了对检出比例和组间比较的解释。识别出的关联需要外部验证，该模型不应在临床使用。

一、研究背景与问题。前列腺癌（PCa）是男性常见恶性肿瘤，预活检mpMRI和MRI靶向活检改善了csPCa检出，并可减少不必要活检；MULTIPROS试验中靶向联合系统性活检较单独系统性活检提高了csPCa检出。然而仍存在漏诊：在mpMRI阴性但接受系统性活检者中，csPCa检出为8/59（13.6%）；在MRI阳性并接受联合活检者中，13.9%的csPCa仅由系统性活检发现，相当于总体队列的6.7%。可疑mpMRI但活检未检出csPCa者管理困难，可能反映mpMRI特异性有限或采样误差；系统综述和荟萃分析报告PI-RADS 3、4、5病变的csPCa检出率分别为20%、52%、89%，患者水平分别为16%、59%、85%，另一研究报告阳性预测值分别为13%、40%、69%。该组长期结局证据少，随访实践差异大，NICE NG131建议多学科复核并考虑再活检。MULTIPROS已确立预活检mpMRI的诊断准确性，但该亚组后续csPCa检出的频率和时间仍不确定，故研究人员开展本纵向亚组分析，以描述后续检出并探索基线相关因素。其意义在于提示初次活检阴性未必排除部分未检出csPCa，但结果需谨慎解释并需外部验证。

二、关键技术方法。基于MULTIPROS前瞻性多中心随机对照试验的事后纵向亚组分析，队列来源于2015年1月至2020年8月招募的活检初治男性；最终纳入153例PI-RADS ≥ 3且基线经直肠系统性活检（伴或不伴MRI靶向活检）未检出csPCa（ISUP Grade Group ≥ 2）者。基线mpMRI按PI-RADS v2.0由经验丰富泌尿放射科医生前瞻判读；随访非方案强制，重复活检由临床判断。主要结局为组织学csPCa检出时间；采用Kaplan–Meier、单/多变量logistic回归及ROC/AUC分析，使用SPSS 29.0和Python 3.13完成。

三、研究结果。3.1 研究队列和基线特征：通过队列描述性分析，153例基线中位年龄65岁，中位PSA 7.5 ng/mL，中位PSAD 0.13 ng/mL/cm³，中位前列腺体积57 mL，25例DRE异常，67例有多发病灶；PI-RADS 3、4、5分别为29例（19.0%）、65例（42.5%）、59例（38.6%）；索引病灶位于外周区90例（59%）、移行区（TZ）47例（31%）、前纤维肌肉基质（AFS）16例（10%），中位大小15.0 mm。随访调查模式显示，对照组重复活检多于干预组[58/90（64.4%）vs. 26/63（41.3%），χ² = 8.038，p = 0.005]，重复mpMRI少于干预组[28/90（31.1%）vs. 30/63（47.6%），χ² = 4.291，p = 0.038]；6例死亡，其中1例归因于前列腺癌。3.2 随访与csPCa检出：通过随访和Kaplan–Meier分析，中位观察64个月；58例（37.9%）至少接受一次重复mpMRI。早期（≤6个月）重复活检61/153例（对照组43/90，干预组18/63）；6个月内组织学检出csPCa 28例（对照组20，干预组8），27例经重复活检、1例经前列腺切除病理。27例重复活检检出中仅4例明确记录经会阴/会阴途径，23例未记录；早期再评估为临床驱动。28例早期csPCa中，3例记录基线MRI病灶与后续阳性靶向针道直接一致，9例解剖相容但无明确病灶-针道映射，16例无法可靠确定。92/153例未行早期重复活检。随访期间37/153例（24.2%）检出csPCa，116/153例（75.8%）未检出；28/37例（75.7%）在6个月内检出；84/153例（54.9%）至少一次重复活检，69/153例（45.1%）未重复活检；116例未检出者中69例（59.5%）无重复组织学验证。中位检出时间3.0个月。组间Kaplan–Meier比较不显著（log-rank χ² = 1.573，p = 0.210），干预组无记录csPCa检出的估计概率在各时间点数值更高，但因对照组重复活检更多而机会不等；曲线仅描述非均匀临床监测下记录检出时间，不能解释为生物学无病生存或基线活检策略的因果效应。按PI-RADS分层，PI-RADS 3、4、5的csPCa检出分别为6/29（21%）、11/65（17%）、20/59（34%）；较高基线PI-RADS与较高后续记录前列腺癌分级类别轻度相关（Spearman's ρ = 0.304，p < 0.001）。3.3 与后续csPCa检出相关的探索性因素：通过单/多变量logistic回归和ROC分析，单变量候选包括年龄、前列腺体积、PSAD、索引病灶位置、索引病灶大小和ASAP；多变量因共线性排除前列腺体积。TZ位置（aOR 3.97，95% CI 1.52–10.35；p = 0.005）、AFS位置（aOR 5.17，95% CI 1.33–20.03；p = 0.017）和ASAP（aOR 4.54，95% CI 1.15–17.89；p = 0.031）仍与后续csPCa检出相关。模型似然比检验显著（χ² = 26.12，df = 6，p < 0.001），Nagelkerke pseudo-R² = 0.236；AUC 0.756；0.50阈值下敏感性24.3%、特异性96.5%，该阈值仅描述性使用，未作临床推导或验证。

四、讨论部分总结。作者指出该组无标准化随访路径，管理具有挑战性；24.2%为选择性临床随访下的检出比例，不应解释为真实患病率或累积发病率。随访和重复活检非方案强制，部分验证和检测偏倚不可避免；方向与幅度不能量化，未重复组织学验证者可能藏有未检出csPCa。组间Kaplan–Meier比较为探索性，重复活检强度不同导致检出机会不等；且队列纳入取决于随机后基线活检结果，原始随机不能假定在该亚组保持可比。与既往研究相比，Barletta et al.报告重复活检者csPCa 15/68（22%），约相当于总体队列5%；其他研究报告范围较宽，受影像质量、活检技术、选择及随访方案影响；早期聚集与6–9个月内重复活检检出13.6% PI-RADS 4病变的研究相符，其他报告18–36个月4%–5%、中位28个月19%。探索因素中TZ、AFS和ASAP相关，但事件数少、亚组小，模型基于37个事件和6个参数（约6.2事件/参数），候选选择依据单变量p值，存在系数不稳定和乐观表观性能风险，属假设生成，模型不应临床使用。优势包括基于前瞻性多中心随机试验、基线资料前瞻收集、长期随访回顾获取、MRI按预定义多中心方案并由经验丰富泌尿放射科医生判读、中位观察64个月、队列定义清晰且相对较大、可区分早期与后期检出。局限包括非方案随访导致部分验证和检测偏倚、无检出者需≥12个月随访而12个月内事件保留造成不对称和选择偏倚、组间重复活检强度不同、5例在无既往记录csPCa检出情况下死亡但Kaplan–Meier按删失处理且未行竞争风险分析、早期检出机制不能确定、多变量模型事件少易过拟合、基线均经直肠途径可能影响前部病灶采样、三中心不同扫描平台和场强且无正式客观图像质量评估；Cannoletta et al.显示PI-QUAL评估的mpMRI质量与csPCa诊断准确性及PI-RADS分布相关。未来需更大规模、多中心、方案驱动随访和统一重复活检标准的研究，并评估分子或影像生物标志物用于风险分层。

五、研究结论翻译。在可疑mpMRI和初次活检未检出csPCa后，大多数csPCa检出发生在早期。该模式与部分患者基线采样局限性相符，但可用数据不能确定个体早期检出的机制。由于随访和重复活检为选择性且试验组间不同，观察到的检出比例和探索性Kaplan–Meier比较应谨慎解释。与病灶位置和ASAP的关联以及探索性模型发现，需在更大队列中经方案驱动随访和外部验证确认后方可临床使用。