从方案异质性到风险分层：瘢痕疙瘩切除术后病灶内曲安奈德（TAC）预防复发的证据、比较治疗与标准化需求

《Dermatologic Therapy》：Postoperative Intralesional Triamcinolone Acetonide for Keloid Recurrence Prevention: A Narrative Review of Protocols, Outcomes, and Comparative Therapies

　　

瘢痕疙瘩是良性纤维增殖性瘢痕，以胶原过度沉积和持续性炎症为特征。不同研究报告的复发率差异很大，而在部分系列中，单纯切除后的复发率据报道可接近100%。病灶内曲安奈德（TAC）在切除术后被广泛使用，尽管方案差异很大，且比较TAC与其他辅助方式的数据仍不一致。本综述评估TAC作为术后治疗的当前证据，将其结局与放射治疗和5-氟尿嘧啶（5-FU）等替代方案进行比较，并识别限制标准化指南制定的证据缺口。现有文献支持术后病灶内TAC作为减少瘢痕疙瘩切除术后复发的实用辅助治疗；然而，研究设计、随访时间和给药方案的异质性限制了确定性建议，并强调需要对照比较研究。

3. Body：正常创面愈合经历炎症、增殖和重塑阶段，失调后可导致成纤维细胞过度增殖、异常胶原沉积和持续性炎症，进而促进瘢痕疙瘩形成。瘢痕疙瘩表现为粗大、紊乱的胶原束，转化生长因子-β₁（TGF-β₁）和血小板衍生生长因子（PDGF）信号增强，胶原降解受损，并具有日益被认识的促血管生成微环境。文中提及移植和皮瓣存活模型中的肉毒毒素A实验研究仅提供组织修复中免疫和血管过程的间接背景，未直接评估瘢痕疙瘩或术后TAC。瘢痕疙瘩治疗旨在减轻慢性炎症、成纤维细胞活化、胶原沉积和机械张力；TAC可减少成纤维细胞增殖、抑制炎症细胞因子并促进胶原分解。单纯切除后复发率高，报道为45%–100%，取决于解剖部位和患者特征，这支持常规使用辅助治疗，而病灶内TAC仍是最广泛使用的术后治疗。术后TAC后复发率报道显著降低，但不同方案和随访时间差异很大；单纯皮质类固醇注射后1年复发率约33%、5年约50%，手术切除后TAC给药后5年复发率报道为8%–50%。给药方案差异很大：浓度10–40 mg/mL、每次总剂量20–80 mg、注射间隔从每周至每月不等，这种异质性限制了跨研究比较。切除术后辅助放射治疗在部分分析中与低至14%的复发率相关，尤其对耳部瘢痕疙瘩，但受成本、后勤条件以及儿童、孕妇和某些免疫功能低下患者禁忌证限制。5-FU抑制成纤维细胞增殖和胶原合成；据报道超过75%的患者在5-FU单药治疗下达到≥50%改善，而5-FU与TAC联合治疗较TAC单药显示更好的临床结局，局限包括注射部位疼痛、成本和可及性不一致。硅胶凝胶片是一种非侵入性选择，疗效可变，其获益高度依赖依从性，最佳结果需要每天使用至少12 h并持续两个月或更长。TAC通常耐受良好，报道的不良反应包括皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素减退、溃疡和皮下脂肪萎缩；全身效应罕见，但重复高剂量给药时可能发生，治疗大或多发病变时需注意累积剂量。

4. Discussion：TAC仍是实用且广泛可及的术后治疗。尽管其主要发挥抗炎和抗纤维化作用，对促血管生成微环境的调节可能是降低术后复发的额外机制。文献提示TAC较单纯切除降低复发，但不同研究复发率差异相当大，反映患者人群、解剖部位、TAC浓度、注射时机、注射次数和随访时间异质性。结局解释还受剂量安排不一致、样本量小和结局定义可变限制。

4.1 Comparison With Combination Therapies：现有研究提示联合治疗，尤其TAC与5-FU联合，可能比TAC单药更有效降低复发或病灶负荷，部分研究报告TAC加5-FU联合切除时病灶显著缩小。然而，证据质量和一致性受研究设计、治疗方案、解剖部位、结局定义和随访异质性限制。放射治疗在部分比较分析中也显示低复发率，但并非所有环境可行；硅胶凝胶片可能是有用辅助，但有效性高度依赖依从性。基于现有文献，术后TAC单药可考虑用于小型、边界清楚的瘢痕疙瘩，尤其使用重复注射且既往无TAC治疗失败者；相比之下，较大、复发或既往治疗抵抗的病变可考虑TAC联合病灶内5-FU等联合方案或替代辅助治疗。Bjerremand等对前瞻性对照试验的系统综述报告单纯切除后复发可接近100%，并强调尚无单一辅助方式显示明确优越性，这对高风险患者依赖TAC单药提出重要问题，并突出需要标准化、前瞻性验证的方案明确规定TAC给药时机和持续时间。

4.2 Anatomical Site and Patient-Specific Modifiers：解剖位置对复发率有显著影响，治疗计划应考虑部位特异性风险。主要针对耳部瘢痕疙瘩建立的方案可能不直接适用于躯干或面部病变。部分原因可能是局部机械力，瘢痕疙瘩好发于高张力区域如胸前、肩部和肩胛区，而在皮肤张力最小区域不常见。患者特异性特征进一步复杂化结果：较深肤色光型、就诊时较年轻、瘢痕疙瘩家族史和既往治疗失败与更高复发风险相关；这些因素在研究中很少被控制，限制可比性和普遍性。剂量也必须个体化，较大或多发病变需要更高累计TAC剂量，增加皮肤萎缩和色素减退等不良反应风险。从实践角度可考虑风险分层：小型、原发且无既往治疗失败的瘢痕疙瘩可考虑切除后系列术后TAC注射；较大、复发或高风险病变，如躯干位置、高张力区域或较深肤色光型患者，也可考虑TAC与5-FU联合或辅助放射治疗。

4.3 Timing of TAC Administration：TAC注射相对于切除的时机是重要但常报告不足的因素。Aljodah等治疗52例复发性耳部瘢痕疙瘩，采用两次术前、一次术中和两次术后皮质类固醇注射联合切除的方案，平均13个月随访报告复发率9.6%，提示结构化围手术期注射方案可能获益。另一项研究发现术后注射较术前或术中给药复发率更低，而术前与术中组之间未观察到显著差异。

4.4 TAC Concentration and Dosing：尽管研究按TAC浓度、给药时机和解剖位置进行回顾，但病变特征、研究设计、注射方案、随访时间和结局报告的高度异质性限制了有意义的定量分层。纳入研究中TAC浓度一般为10–40 mg/mL；10–20 mg/mL常用于耳部瘢痕疙瘩，而40 mg/mL更常用于抵抗性或躯干病变；然而，尚无足够高质量比较证据确定最佳浓度。浓度组间直接比较仍受解剖部位、病变大小、注射时机、注射次数、随访时间和结局报告异质性限制。因此TAC剂量应根据病变特征、解剖位置、复发风险和类固醇相关不良反应如皮肤萎缩和色素减退的可能性个体化。

4.5 TAC Protocol Variability and Future Directions：文献中的一个关键发现是病灶内TAC方案显著变异，包括剂量、时机和注射频率差异，尚无普遍接受的标准方案。虽然10–20 mg/mL常用于较小或耳部病变，40 mg/mL用于较大或复发病变，但当前文献不能就浓度依赖性优越性作出确定性结论。总体而言，现有证据支持实用的、基于风险的治疗策略：术后TAC单药可能适合较低风险病变，而较高风险或复发性瘢痕疙瘩应考虑联合病灶内治疗或替代辅助方式。临床实践中，TAC因可及性和熟悉度仍是常用术后辅助，而更复杂病例可考虑联合病灶内治疗或放射治疗。

4.6 TAC in Nonsurgical Protocols：尽管本综述主要关注瘢痕疙瘩切除术后TAC给药，病灶内TAC在非手术治疗中也具有重要作用。Cai等在一项前瞻性研究中显示，每周病灶内TAC注射持续4周可使真皮厚度减少39%，超声发现证实治疗病变内组织重塑。另一项研究中，Acosta等评估25例混合解剖部位儿童瘢痕疙瘩的病灶内TAC单药治疗，治疗后患者平均瘢痕体积减少82.7%，中位随访30个月后复发率仅4%，支持TAC作为非手术治疗选择的有效性。尽管有这些获益，TAC单药与相当高的长期复发率相关；相比之下，手术切除联合术后TAC注射显示更好结局，耳部瘢痕疙瘩报道复发率低至15.4%，显著低于单纯皮质类固醇单药治疗观察到的复发率。这些发现提示，尽管TAC是有效的 standalone 治疗，其最大临床获益在作为手术切除辅助时实现。

4.7 Limitations：尽管努力拓宽文献基础，本综述受叙述性设计及缺乏正式系统方法限制，可能未捕获这一快速发展领域全部已发表数据。由于本综述为叙述性而非系统性，未进行正式研究选择指标和结局定量合并。研究设计、治疗方案和结局定义的变异性限制直接可比性，并强化对标准化、前瞻性验证治疗方案的需求。其他局限包括缺乏跨研究标准化结局指标、复发定义报告不一致，以及若干研究中对病变大小、解剖位置和患者层面风险因素报告不完整。未来研究应采用标准化结局指标，包括经验证瘢痕评估量表、统一复发定义、一致不良事件报告和最低随访期，以实现治疗方案间有意义比较。纳入文献虽非穷尽，但反映了现有临床证据的广泛横断面；因此结论应在基础研究异质性和质量可变的背景下解释。