《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：FAMILY PLANNING IN MULTIPLE SCLEROSIS: AN AUSTRALIAN PERSPECTIVE
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中文摘要翻译：
目的：制定基于循证医学、适用于澳大利亚国情的多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）孕前、孕期及产后管理建议，以平衡母体健康、疾病控制与胎儿安全。
方法：由七名来自学术与临床背景的澳大利亚MS专家组成专家组（2025年4月至
中文摘要翻译：
目的：制定基于循证医学、适用于澳大利亚国情的多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）孕前、孕期及产后管理建议，以平衡母体健康、疾病控制与胎儿安全。
方法：由七名来自学术与临床背景的澳大利亚MS专家组成专家组（2025年4月至10月），通过线上会议及电子邮件通信达成共识。研究进行了针对性文献综述，涵盖MS、妊娠、产后复发、哺乳、疫苗接种及疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）安全性等主题。研究审查了澳大利亚治疗用品管理局（Therapeutic Goods Administration, TGA）指南、国际临床指南及安全性数据，以辅助临床解读。
结果：证据表明，MS不会增加不良妊娠结局风险，但可能存在小于胎龄儿（small-for-gestational-age, SGA）出生风险升高的关联。治疗方案的选择应考虑致畸性与疾病反弹风险。特立氟胺（teriflunomide）、芬戈莫德（fingolimod）、西尼莫德（siponimod）及克拉屈滨（cladribine）需在受孕前充分停药，且哺乳期禁用。那他珠单抗（natalizumab）可延续使用至受孕，并可在妊娠早期及中期采用延长给药间隔方案继续治疗；建议产后尽早恢复用药以最大限度降低疾病反弹风险。奥法妥木单抗（ofatumumab）与奥瑞珠单抗（ocrelizumab）在确认妊娠后应停药。治疗决策应通过医患共同决策实现个体化。欧盟指南支持哺乳期使用奥瑞珠单抗，这与单克隆抗体经母乳转移量极低的证据一致。由于哺乳本身不能预防复发，建议产后尽早恢复DMT以降低复发风险。尽管多种疗法有避孕要求，但避孕药具使用率仍然偏低。
结论：通过积极规划，MS女性患者可获得理想的妊娠结局。本共识整合了循证证据、监管考量与澳大利亚指南，为MS家庭生育规划提供了实用框架。
论文解读文章
一、研究背景与目的
多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种主要累及女性的慢性中枢神经系统自身免疫性疾病，全球女性与男性患病比例约为2:1，部分区域可达4:1。MS确诊平均年龄为20至50岁，正处于生育高峰阶段，因此家庭生育规划是MS临床管理中的关键议题。现有证据表明，MS本身并不增加死产、先天性畸形或胎儿生长受限的风险，但部分研究提示MS与小于胎龄儿（small-for-gestational-age, SGA）出生存在一定关联。在MSBase注册研究中，超过1900例已完成妊娠中，活产率为85.5%，流产率为10.8%，新生儿死亡率为0.3%，与一般人群基本一致。
然而，临床实践中存在一个突出问题：关于疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）在妊娠及哺乳期的使用，监管机构的保守态度与日益增长的循证证据之间存在显著张力。澳大利亚治疗用品管理局（Therapeutic Goods Administration, TGA）对多数DMT采取较为保守的立场，常建议提前停药，但过早中断治疗——尤其是那他珠单抗（natalizumab）和芬戈莫德（fingolimod）等免疫细胞运输调节剂——可导致严重的疾病反弹复发，甚至造成不可逆的残疾进展。此外，澳大利亚MS女性中避孕药具使用率偏低，首次启动DMT时仅26.1%使用任何激素避孕方法，长期可逆避孕（long-acting reversible contraceptives, LARC）使用率仅13.6%，这增加了致畸药物暴露的潜在风险。
基于上述背景，七名澳大利亚MS专家组成多学科专家组，于2025年4月至10月通过线上会议和邮件通信达成专家共识，旨在整合现有循证证据、TGA监管指南与国际临床指南，为MS女性在孕前、妊娠期及产后的全程管理提供澳大利亚本土化的实用建议框架。
二、研究设计与主要方法
本研究为叙述性综述（narrative review），依托七名澳大利亚MS专家组成的多学科专家小组共识。专家组成员来自学术与临床背景，涵盖神经病学、产科医学等领域。研究采用针对性文献综述方法，通过PubMed和Google Scholar数据库检索，检索词涵盖多发性硬化症、妊娠、产后复发、哺乳、疫苗接种及DMT安全性等主题，未限制发表时间。研究同时审查了TGA指南、主要国际临床指南及近期安全性数据。专家组共识通过多轮虚拟会议和书面反馈的迭代讨论形成，初始陈述由第一作者起草，经全体作者审阅修订直至达成一致。该研究为非干预性综述，无需机构伦理审批。
三、主要研究结果
3.1 孕前咨询与家庭生育规划
专家组强调，神经科医生应在MS确诊时即启动家庭生育规划讨论。应向患者提供以下关键信息：单亲患病时子代MS终生复发风险约为2%；母体MS不增加子代远期神经发育障碍风险。孕前应评估并纠正维生素D缺乏，因低血清维生素D水平可能增加子代罹患MS的风险；孕前开始并持续至孕早期的每日叶酸补充可显著降低神经管缺陷风险。
3.1.1 MS对生育力的影响
现有证据不支持MS对女性生育能力有直接负面影响，但人群研究显示MS女性及MS前驱期女性的生育率低于非MS人群，这主要与患者因疾病而延迟生育计划有关。卵巢功能自30岁起开始衰退，建议及早转诊进行生育力评估。对于男性MS患者，MS本身不直接降低精子质量，但神经源性性功能障碍（如勃起功能障碍、尿失禁及情绪障碍）可影响性功能与射精功能；特立氟胺（teriflunomide）可能对精子健康产生影响，男性患者使用致畸药物时建议采取避孕措施。
3.1.2 IVF与MS
MS患者可安全进行体外受精（in vitro fertilisation, IVF）及其他辅助生殖技术（assisted reproductive technologies, ARTs），MS并非这些措施的禁忌症，IVF成功率（包括活产率）与一般人群相当。法国一项回顾性队列研究显示，接受IVF的MS女性在指数日期后3个月内复发风险与自然妊娠者无差异。
3.2 孕前考量
约50%的妊娠为计划外妊娠，MS女性中比例相同，因此早期透明的沟通至关重要。澳大利亚数据显示，MS女性中激素避孕使用率偏低，且使用潜在致畸DMT者与使用非致畸DMT者相比，避孕使用率仅略有提高，提示医疗专业人员应将避孕咨询纳入育龄患者的常规诊疗。
3.2.1 DMT对避孕药具的影响
国际共识小组指出，DMT总体上不降低激素避孕的有效性。对于接受致畸DMT的患者，强烈推荐LARC（包括宫内节育器和皮下埋植）而非屏障法。复方激素避孕存在静脉血栓栓塞风险升高的问题，尤其对活动能力下降的患者；单纯孕激素方法可能适用，但使用醋酸甲羟孕酮长效注射剂时需警惕骨质疏松风险。某些对症治疗药物可影响避孕可靠性，如莫达非尼通过细胞色素P450通路降低炔雌醇水平，卡马西平等酶诱导型抗癫痫药物可降低单纯孕激素和复方激素避孕药的效果。
3.3 父母及子代疫苗接种
孕前应完成推荐疫苗接种，如麻腮风（measles-mumps-rubella, MMR）和水痘疫苗，尤其在启动免疫调节治疗之前。减毒活疫苗在免疫调节剂治疗期间及妊娠期禁用，灭活疫苗安全。抗CD20疗法和S1P调节剂可能降低疫苗应答，但仍应接种非活疫苗。若妊娠16周后暴露于抗CD20药物，建议出生时检测新生儿总淋巴细胞和B细胞亚群；结果正常者可按时进行常规儿童免疫接种，但B细胞耗竭疗法宫内暴露的婴儿在接种活疫苗前需经医疗评估。
四、妊娠期DMT选择
4.1 一般原则
妊娠规划应贯穿育龄MS女性的全程诊疗。DMT继续或暂停决策需个体化，综合考量疾病活动度、严重程度、药物安全性、反弹风险及患者偏好。部分DMT需提前停药，部分在确认妊娠后暂停，部分可延续至特定孕周。值得注意的是，停用某些DMT存在高反弹复发风险，治疗方案需个体化并充分讨论获益与风险。
4.2 澳大利亚DMT使用指南
专家组对各DMT在孕前、妊娠期及哺乳期的使用提供了具体建议：
干扰素（interferons）无需在受孕前停药，妊娠期间是否继续使用应与患者讨论，哺乳期视为安全。醋酸格拉替雷（glatiramer acetate）同样无需孕前停药，妊娠期使用对胎儿风险极小，哺乳期安全。特立氟胺因致畸风险在妊娠期禁用，需在受孕前完成药物完全清除；若妊娠期间暴露，须立即停药并启动加速消除程序，同时转诊母胎医学专科。S1P调节剂（芬戈莫德、西尼莫德）因显著致畸风险在妊娠期禁用，芬戈莫德需在受孕前至少两个月停药，西尼莫德需至少十天停药；发生意外妊娠时立即停药并管理疾病反弹，可考虑那他珠单抗桥接治疗。那他珠单抗停药存在严重反弹风险，专家组支持对高活动度MS女性采用共同决策，包括以每六周延长给药间隔延续至约30至34孕周；产后两周内恢复用药以降低反弹风险；宫内暴露新生儿建议监测血常规。阿仑珠单抗（alemtuzumab）建议治疗后4至6个月内避免妊娠，妊娠期一般避免使用，暴露后需密切监测母婴甲状腺功能。奥瑞珠单抗建议妊娠期避免输注，除非危急必要；但现有证据显示末次月经前3个月内或妊娠期输注不增加不良妊娠或婴儿结局风险。奥法妥木单抗在确认妊娠后立即停药，尝试受孕患者每次注射前完成妊娠测试。富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）/富马酸地洛昔美（diroximel fumarate）早期暴露与不良妊娠结局无关，确认妊娠后立即停药，哺乳期继续治疗视为安全但需监测婴儿体重增长。克拉屈滨在妊娠期禁用，治疗期间及末次疗程后至少六个月内需有效避孕；若妊娠发生在第一年疗程后，第二年疗程应推迟至分娩和哺乳结束后。乌妥昔单抗（ublituximab）因妊娠期数据有限，建议遵循TGA建议。
4.3 妊娠期免疫适应
妊娠期全身免疫适应表现为随孕周进展的系列细胞和分子事件。循环B细胞随妊娠进展逐渐减少，至妊娠晚期出现生理性B细胞淋巴细胞减少，与雌激素水平升高抑制淋巴细胞生成及B细胞向胎盘蜕膜迁移有关。T细胞总数较孕前降低，但CD4+和CD8+ T细胞亚群比例保持稳定。免疫环境呈现从Th1向Th2优势的转变，抗炎细胞因子（如IL-4和IL-10）增加，促炎细胞因子（如IL-2和IFN-γ）减少。新生儿Fc受体（FcRn）自约20孕周开始主动转运母体IgG跨胎盘，妊娠晚期转运迅速，胎儿IgG水平可超过母体水平，且优先转运IgG1亚类。
4.4 哺乳
哺乳对母婴均有明确健康获益，应积极支持符合患者意愿和治療目标的MS女性哺乳。哺乳本身不能预防产后复发，建议产后尽早恢复适当DMT以降低复发风险。奥瑞珠单抗经母乳转移量极低，婴儿血清中检测不到药物，所有婴儿B细胞计数维持在年龄适当水平，欧盟已更新推荐认为哺乳期使用奥瑞珠单抗安全。奥法妥木单抗研究同样显示婴儿抗体吸收低、B细胞水平正常。单克隆抗体转移的最大潜在风险发生在产后第一周初乳阶段，乳汁约两周后转变为成熟形态，因此将产后首次给药延迟至该阶段之后可能是更安全的策略。需要注意这些数据来自足月产婴儿，早产儿数据尚缺乏。
五、妊娠期及产后复发管理
5.1 MS与妊娠全程复发风险
未经治疗患者的自然病程研究显示，复发风险随孕周增加而降低，但在产后前六个月升高。一项研究显示年化复发率（annualised relapse rate, ARR）在受孕前为0.29，妊娠晚期降至0.19，产后早期升至0.59。近期估计显示，与孕前相比，产后前三个月复发发生率几乎翻倍（IRR 1.87），六个月时仍升高（IRR 1.28），十二个月时显著降低（IRR 0.81）。孕前使用那他珠单抗者停药后妊娠中晚期ARR升高；芬戈莫德组妊娠期同样观察到复发反弹；富马酸二甲酯组ARR在妊娠期持续下降。妊娠期复发的关键预测因素包括受孕前一年内高疾病活动度及孕前停用那他珠单抗和芬戈莫德等高疗效药物。产后复发风险与孕前疾病严重程度（如较高的扩展残疾状态量表评分）、孕前复发或活动性MRI表现、妊娠期复发及孕前停用高疗效药物密切相关。妊娠期轻度非致残性复发可能无需皮质类固醇治疗；较严重复发时，优先使用非氟化皮质类固醇（如泼尼松或甲泼尼龙），因其胎盘转移极少。
5.2 哺乳、DMT恢复与复发风险
一项纳入2,974名MS女性的荟萃分析显示，哺乳（尤其纯母乳喂养）与产后复发几率降低37%相关，但该结果需谨慎解读，因可能存在反向因果关系——疾病较轻的女性更可能选择哺乳。德国一项纳入911例活动性MS妊娠的队列研究显示，与纯母乳喂养相比，产后早期恢复那他珠单抗/芬戈莫德自产后三个月起显著降低复发，提示纯母乳喂养的保护作用总体可能较弱。由于哺乳本身不能预防复发，建议产后尽早恢复适当DMT。然而MSBase注册数据显示，仅50%的MS女性在分娩后三个月内恢复DMT，凸显了产后DMT恢复主动讨论的重要性。
六、结论与意义
MS女性通过周密规划和协调照护可获得健康的妊娠结局。MS本身不增加主要不良妊娠结局或远期发育结局的风险，但部分证据提示MS与较低生育率和SGA存在关联。妊娠通常不加速MS进展或增加长期残疾，但妊娠期生理性免疫适应和药物致畸禁忌要求进行主动的疾病管理调整。神经科医生在共同决策中发挥核心作用，个体化治疗方案需平衡疾病活动度、真实世界证据与TGA分类。澳大利亚TGA监管指南显著影响DMT在孕前、妊娠期和哺乳期的使用决策；虽然TGA将某些DMT列为高风险或妊娠期禁用，但澳大利亚专家意见支持基于新兴临床证据的更加个体化的方法。神经科医生、产科医学医师、生殖专科医师、新生儿科医师和产科医师之间的协作可确保家庭生育规划和妊娠全程的协调照护。早期孕前讨论应涵盖避孕、生育力、药物安全性和健康优化等议题。
