《Neural Networks》：Dopamine Depletion Induces Low Frequency Beta Oscillations through a Minimal Loop in Basal Ganglia: a Computational Study
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•构建了一个持续、缓慢的多巴胺耗竭动力学过程。•识别出产生 β 振荡的核心发生器的一个最小抑制环路。•环路内不同的突触通路以阶段依赖的方式参与。•将峰值振荡频率的减慢与神经元群之间的交错相位锁定联系起来。引言基底神经节（BG）作为大脑中与大脑皮层广泛相互连接的下丘脑核团系统，
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构建了一个持续、缓慢的多巴胺耗竭动力学过程。
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识别出产生 β 振荡的核心发生器的一个最小抑制环路。
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环路内不同的突触通路以阶段依赖的方式参与。
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将峰值振荡频率的减慢与神经元群之间的交错相位锁定联系起来。
引言
基底神经节（BG）作为大脑中与大脑皮层广泛相互连接的下丘脑核团系统，被广泛认可在行为控制和习惯形成中发挥关键作用。基底神经节的核心结构包括：纹状体（STR）、苍白球外侧部（GPe）和内侧部（GPi）、丘脑底核（STN）以及黑质（分为网状部（SNr）和致密部（SNc））Oorschot (1996); Schr?der et al. (1975)。纹状体作为主要输入核团，接收来自黑质致密部的多巴胺能投射以及来自皮层和丘脑的谷氨酸能兴奋性输入。它通过直接通路和间接通路调节输出核团（GPi/SNr）的抑制信号 Herrero et al. (2002); Joel and Weiner (1994); Lanciego et al. (2012)。在帕金森病（PD）中，黑质致密部多巴胺能神经元的进行性退化导致基底神经节内多巴胺水平显著下降，从而破坏神经通路的平衡 Blesa and Przedborski (2014); Escande et al. (2016); Obeso et al. (2014)。在病变的基底神经节网络中，纹状体、GPi 和 STN 等核团表现出病理性 β 频段振荡（8–30 Hz）Brown and Williams (2005); Kühn et al. (2006)。这些核团的病理性同步与运动迟缓、肌强直等核心运动症状密切相关 Brittain et al. (2014); Halje et al. (2019); Pi?a-Fuentes et al. (2019); Wang et al. (2018)。然而，这些病理性振荡的确切神经生理学起源和动力学过程仍然是相当大的争议和持续研究的主题。
以前关于这种异常振荡现象起源的研究主要集中在三个理论框架上：GPe-STN 起搏器假说 Gillies et al. (2002); Holgado et al. (2010); Kumar et al. (2011); Plenz and Kital (1999)，纹状体起源模型 Damodaran et al. (2015); McCarthy et al. (2011); Sharott et al. (2017)，以及皮层贡献假说 Leblois et al. (2006); Mallet et al. (2008); Sharott et al. (2005); van Albada et al. (2009); van Albada and Robinson (2009); Yu et al. (2022)。在 GPe-STN 假说的基础上，Holgado 等人 Holgado et al. (2010) 开发了一个计算模型，并建立了 β 振荡产生的几个必要条件：稳固的突触连接、皮层输入的变异性以及神经反应和突触延迟的异质性。在确立的 GPe-STN 回路作用基础上，Kumar 等人 Kumar et al. (2011) 进一步证明基底神经节中的振荡可以直接受纹状体抑制性输入强度的调节。关于纹状体起源，McCarthy 提出中型多刺神经元（MSNs）之间的侧向抑制相互作用及其内在 M 电流共同参与了 β 振荡的产生 McCarthy et al. (2011)。在皮层贡献假说的背景下，采用了一个平均场模型来证明同步振荡可以从基底神经节 - 丘脑 - 皮层网络中涌现 van Albada et al. (2009); van Albada and Robinson (2009)。此外，Mallet 等人 Mallet et al. (2008) 证明皮层模式调节了基底神经节内的 β 振荡，强调了皮层输入的关键影响。
通过使用精细化的基底神经节网络计算模型，最近的研究为异常振荡的病理性产生提供了新的见解。Corbit 等人 Corbit et al. (2016) 证明苍白球 - 纹状体通路可以产生异常 β 振荡。在识别 GPe 神经元亚型之后 Abdi et al. (2015); Dodson et al. (2015)，开发了一个更全面的基底神经节网络模型来研究苍白球 - 纹状体环路与 STN-GPe 环路之间的共振 Ortone et al. (2023)。此外，Azizpour Lindi 等人 Azizpour Lindi et al. (2024) 证明 STN-GPe 环路和内在 GPe 回路产生 γ 振荡，而苍白球 - 纹状体环路专门驱动低 β 振荡。总之，这些发现确立了苍白球 - 纹状体环路作为一个关键枢纽的相互作用。
尽管在基于 β 振荡起源的基底神经节网络建模方面取得了重大进展，但大多数模型的一个关键局限在于多巴胺能退化继续被同质化为急性损伤事件 Bezard and Gross (1998)，忽视了其进行性病理生理学。当前系统依赖于症状严重程度 Garber and Friedman (2003); Goetz et al. (2004) 或 α-突触核蛋白分布 Braak et al. (2003)，受异质性困扰，无法可靠地检测前驱期帕金森病。在这种情况下，计算建模提供了一条前进的道路，通过揭示症状前的神经电生理特征，这可以为开发更早的、生物标志物驱动的诊断标准提供信息。
通过纳入动态病理时间尺度框架，我们的模型识别出 FSI → D2-MSN → GPe-TI → FSI 抑制环路作为病理性 β 振荡的核心发生器。我们的结果表明，随着多巴胺耗竭的进展，该环路中的潜在活动经历逐渐、连续的放大，最终演变为在帕金森病中观察到的夸张病理性节律。至关重要的是，我们的分析揭示了这种演变过程中明显的阶段特异性差异，其特征为 D2-MSNs 的持续驱动，以及功能从 FSI 介导的快速反馈向 GPe-TI 主导的慢速反馈的转变。
总之，我们的工作支持了苍白球 - 纹状体环路的 核心作用。并且通过阐明该环路如何在疾病进展过程中从潜在振荡器转变为病理性驱动因素，我们提出了一种渐进演变的机制。本文结构如下：第 2 节提供了构建的基底神经节网络模型的详细描述，包括每种神经元类型的动力学建模，并阐述了本研究中使用的方法。第 3 节从多个角度检查各种皮层输入对网络的具体影响，并模拟帕金森病状态下的网络。第 4 节整合了本文的主要发现和结论，从生物学角度进行深入分析，并强调了本研究的创新方面及其局限性。
章节摘要
网络模型
该网络涵盖了基底神经节回路的三个核心亚区：纹状体、GPe 和 STN。具体而言，在作为基底神经节最大输入枢纽的纹状体内，我们纳入了三种神经元类型：D1 型多巴胺受体中型多刺神经元（D1-MSNs）、D2 型多巴胺受体中型多刺神经元（D2-MSNs）以及快放电中间神经元（FSIs）。GPe 作为一个关键的调节亚区，进一步细分为两种主要神经元类型：A 型（古苍白球样）和 I 型（原典型）GPe 神经元
多巴胺耗竭期间的模型验证和时间尺度分析
在研究多巴胺耗竭期间的网络演变之前，有必要验证网络模型的生物学合理性和动力学稳定性。
首先，我们检查了每种神经元群体的放电率以及在健康状态和 PD 状态下代表性神经元对之间的相干谱。所有神经元群体的放电率均在实验报告的范围内。在健康状态下，D1-MSNs 和 D2-MSNs 的放电率分别为 0.65 ± 0.03 Hz 和 1.40 ± 0.01 Hz，
结论与讨论
我们构建了一个进行性多巴胺耗竭下的基底神经节计算模型，重点关注既往文献 largely 忽略的前驱期和早期帕金森病阶段。通过模拟疾病进展过程中动态突触权重的转移，我们剖析了基底神经节网络内病理性 β 振荡的动力学演变。本研究旨在揭示前驱期环路水平病理性节律的产生机制，并提供微环路动力学理论证据
附加信息
补充信息 本文附录可在补充信息文件中获得。
CRediT 作者贡献声明
Xiangyi Su： 写作 – 初稿，方法论，调查，正式分析，数据整理，概念化。 Xia Shi： 写作 – 审阅与编辑，监督，方法论，调查，资金获取。 Bei Bai： 写作 – 初稿，方法论，调查。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在竞争利益的财务利益/个人关系：
Xia Shi 报告财务支持由国家自然科学基金提供。如果有其他作者，他们声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究由国家自然科学基金支持（项目编号 12272062）。
Xiangyi Su|Xia Shi|Bei Bai
