泛素特异性蛋白酶与宫颈癌免疫微环境：机制证据、免疫治疗耐药及治疗前景

《Neoplasia》：Ubiquitin-specific proteases and the immune microenvironment in cervical cancer: mechanistic evidence, immunotherapy resistance, and therapeutic perspectives

　　

宫颈癌仍然是一个重大的全球健康负担，耐药性限制了免疫检查点抑制剂（ICIs）的获益。泛素特异性蛋白酶（USPs）调节蛋白质稳态，并可能将人乳头瘤病毒相关的肿瘤发生与免疫逃逸联系起来。本叙述性综述评估了与宫颈癌相关的USP依赖性机制，将疾病特异性发现与其他肿瘤类型的证据及提出的途径区分开来。宫颈癌研究支持USP7相关的免疫检查点调节以及USP14依赖的MCT4稳定化和乳酸输出，尽管后者的免疫后果仍属推断。将USPs与调节性T细胞功能、STING信号、抗原呈递和免疫抑制代谢联系起来的证据主要来自非宫颈癌实验系统。因此，提出的E6–USP7和E7–USP1免疫通路需要直接验证。研究人员讨论了小分子抑制剂、靶向蛋白降解和稳定化、联合策略以及生物标志物开发。补偿性USP重编程（CUR）和提出的基于USP的肿瘤免疫微环境（USP-TIME）框架分别作为研究治疗相关适应及USP谱与免疫结构关系的假说提出。治疗开发必须考虑到USP抑制也可能损害抗原呈递或效应淋巴细胞功能的可能性。尽管USP导向的方法为进一步研究提供了理由，但其在宫颈癌中的临床获益尚未被证实。进展需要细胞类型分辨的机制研究、免疫功能正常模型、经过验证的药效学测定以及化合物特异性安全性评估。

**泛素特异性蛋白酶与宫颈癌免疫微环境：机制证据、免疫治疗耐药与治疗前景——论文解读**

**1. 研究背景与目的**
宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，2022年估计新发66.2万例，死亡34.9万例。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是几乎全部病例的病因。尽管筛查和预防有所进步，复发转移性疾病仍是重大临床挑战。靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）已用于复发转移性宫颈癌：KEYNOTE-826试验显示帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者中显著延长无进展生存期（中位10.4 vs 8.2个月，HR=0.62）；但KEYNOTE-158中帕博利珠单抗单药在经治PD-L1阳性患者中的客观缓解率（ORR）仅14.3%，双特异性抗体卡度尼利单抗ORR为32.3%，balstilimab联合zalifrelimab为25.6%，仍有大量患者无客观缓解。肿瘤免疫微环境（TME）异质性、原发耐药和获得性耐药是重要瓶颈。HPV相关蛋白质稳态改变为研究泛素特异性蛋白酶（USPs）提供了依据。USP家族是最大的去泛素化酶亚家族，调节底物泛素化状态。本综述旨在区分宫颈癌直接证据、跨肿瘤外推证据和提出性机制，评估USP在宫颈癌免疫调节、免疫治疗耐药及治疗策略中的作用。

**2. 研究方法概述**
研究人员进行了结构化叙述性综述而非系统综述，于2026年8月29日检索PubMed/MEDLINE，三组主题检索分别获得85、377和177条记录。优先纳入宫颈癌患者队列或疾病相关模型的研究；其他肿瘤类型证据仅作为机制背景并明确标注为外推。证据被标记为“直接宫颈癌证据”“跨肿瘤/非宫颈癌证据”或“提出/推断机制”。未进行meta分析或风险偏倚评价，参考SANRA标准。

**3. 研究结果**

**USP7 in cervical cancer: direct evidence and proposed HPV-linked mechanisms**
宫颈癌直接证据表明USP7可去泛素化稳定MDC1以维持DNA损伤反应；另一项宫颈癌研究显示USP7上调EZH2、抑制TIMP2并激活NF-κB/PD-L1通路，提供了直接相关免疫检查点证据，但未在免疫功能正常模型中评估抗PD-1/PD-L1响应。胃癌模型中USP7直接稳定PD-L1并增强T细胞杀伤，属跨肿瘤证据。完整的E6–USP7–MDM2–p53–PD-L1通路在宫颈癌中尚未验证。

**USP1-mediated DNA repair and a proposed HPV E7–cGAS–STING connection**
USP1-UAF1复合物去泛素化PCNA（Lys164）和FANCD2（Lys561）的单泛素化形式。HPV E7可导致复制应激和DNA损伤，可能激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，但该连接未在宫颈癌中证实。非宫颈癌系统中USP1抑制通过SAR1A寡泛素化增强STING运输和I型干扰素信号，但未显示改善宫颈癌ICI响应。

**The USP14–proteasome axis: context-dependent regulation of MHC-I antigen presentation**
USP14是蛋白酶体相关去泛素化酶。模型抗原系统中化学抑制USP14降低直接主要组织相容性复合体I类（MHC-I）抗原呈递，表明功能USP14可能支持某些抗原肽的呈递。宫颈癌中IU1可抑制HeLa和SiHa增殖并促进MDM2降解，但未评估MHC-I表达或HPV衍生肽呈递。

**USP22 and Other USPs in the immunosuppressive microenvironment**
宫颈癌中USP22高表达与不良预后相关，但仅为相关性。跨肿瘤研究表明USP22可稳定PD-L1、促进上皮间质转化，并在胰腺导管腺癌模型中减少髓系浸润、增强免疫治疗响应。调节性T细胞（Treg）方面，USP7稳定FOXP3蛋白和增强Treg抑制功能的证据来自非宫颈癌Treg系统；USP22在人和小鼠Treg中调节FOXP3表达。代谢方面，结直肠癌中USP14稳定IDO1并促进犬尿氨酸产生；宫颈癌中USP14稳定MCT4并促进乳酸输出，但其免疫后果仍属推断。

**Integration of HPV-linked and context-dependent USP mechanisms**
目前直接宫颈癌免疫相关证据集中于USP7相关的EZH2/TIMP2/NF-κB/PD-L1程序及USP7–MTDH与THP-1巨噬细胞实验。USP7-MDC1和USP14-MCT4属于直接机制证据，但未直接评估抗肿瘤免疫。FOXP3、STING、IDO1、MHC-I等证据主要来自非宫颈癌系统，因此E6–USP7和E7–USP1完整通路应视为待验证假说。

**Potential contributions of USPs to immunotherapy resistance**
原发耐药方面，USP7调控p53和PD-L1、USP1 DNA修复、USP调节Treg等可能参与，但多数为非宫颈癌或临床前证据。获得性耐药方面，研究人员提出补偿性USP重编程（CUR）假说，即治疗相关USP表达或活性变化导致初始ICI响应丧失。候选过程包括USP7–FOXP3、USP1依赖的DNA修复和STING信号、USP14–IDO1代谢、USP18对I型干扰素信号的负反馈。验证需要纵向匹配样本、细胞类型分辨分析、扰动与拯救实验。

**Therapeutic targeting of USPs in cervical cancer**
治疗策略包括小分子抑制剂（如USP7抑制剂XL177A、FT671、FT827，USP1抑制剂KSQ-4279进入I期、XL309在I期）、PROTAC靶向蛋白降解、DUBTAC靶向蛋白稳定化。联合策略如USP7抑制剂联合ICI、USP1抑制剂联合PARP抑制剂、双USP抑制均属实验性假说。安全性方面，TNG348因肝毒性终止，VLX1570因两例致命肺毒性终止，KSQ-4279报告贫血和血液学剂量限制毒性。需注意USP抑制可能损害抗原呈递或效应淋巴细胞功能，因此应在免疫功能正常模型中评估肿瘤细胞和免疫细胞中的靶点参与及T细胞功能。

**Biomarkers and precision assessment for USP-targeted immunotherapy**
组织USP表达免疫组化尚无验证的临床截断值；提出的USP-TIME框架属假说生成工具，未经训练或验证。液体活检外泌体USP监测尚需建立和前瞻性验证。多维度整合模型包括基因组（HPV整合状态、突变谱、肿瘤突变负荷）、转录组（USP家族表达、T细胞炎症特征）、蛋白质组（USP蛋白、泛素化PCNA作为药效学标志物、可溶性PD-L1）、影像和临床变量，但尚未在宫颈癌中完成训练和验证。

**Challenges and future directions**
USP催化结构域高度保守，选择性抑制剂开发困难，需结构导向设计。安全性相关终止提示化合物特异性毒理学、保守剂量递增和药效学监测的必要性。短期优先事项包括验证HPV E6/E6AP与USP7–MDM2的关系、建立USP-TIME验证队列；中期包括局部递送和联合方案临床前评估；长期包括靶向E6/E6AP或USP7依赖性的策略。

**4. 结论**
综述得出结论：E6–USP7和E7–USP1通路是病因学知情治疗开发的待验证假说；CUR和USP-TIME框架未经宫颈癌验证；USP靶向药物在宫颈癌中的临床获益未证实；HPV状态是生物学合理的分层变量但预测价值未建立。进展需要疾病相关机制验证、化合物特异性安全评估、生物标志物开发及前瞻性研究。