《Neuroscience》：Machine learning of connectome-wide functional connectivity in spinal muscular atrophy
编辑推荐：
•将全连接组功能连接（FC）与机器学习相结合，能够有效区分SMA与健康对照（HCs）。•高级联合皮层和小脑在SMA的病理生理过程中发挥核心作用。•受损的脑连接为SMA的早期检测和治疗靶点提供了系统水平的生物标志物。引言脊髓性肌萎缩症（SMA）传统上被视为一种运动神经元疾病，临
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将全连接组功能连接（FC）与机器学习相结合，能够有效区分SMA与健康对照（HCs）。
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高级联合皮层和小脑在SMA的病理生理过程中发挥核心作用。
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受损的脑连接为SMA的早期检测和治疗靶点提供了系统水平的生物标志物。
引言
脊髓性肌萎缩症（SMA）传统上被视为一种运动神经元疾病，临床关注主要集中在肌无力和肌肉萎缩（Detering 等，2022；Habets 等，2022；Mercuri 等，2022；Huang 等，2024）。然而，新兴证据越来越多地挑战了这种以神经肌肉为主的观点，并表明大脑也是SMA中重要的病理部位（Mugisha 等，2023）。其潜在机制可能涉及存活运动神经元（SMN）蛋白缺陷，该蛋白在多种细胞和组织中表达，但在早期大脑发育期间尤为关键（Mercuri 等，2022；Giavazzi 等，2006）。尽管SMN蛋白对多个器官和组织产生广泛影响（Detering 等，2022），包括心脏、血管、脾脏、胃肠道、肝脏、胰腺、骨骼、肾脏和骨骼肌，但发育期大脑在胚胎期和早期出生后对SMN缺陷的高度易感性，凸显了在SMA中研究大脑病理的必要性。
在SMA患者的大脑中已观察到广泛的神病理改变，涉及大脑皮层、基底节、脑干和小脑，其中SMA 1型患者比其它亚型更常见且改变更严重（Kuru 等，2009；Losito 等，2021；Harding 等，2015），尽管这可能部分受到SMA 1型缺氧缺血性损伤的混杂影响。与神经病理学发现一致，得益于无创和可重复的特性，先进的神经影像技术近年来已成为研究SMA脑受累的重要方法。通过使用基于MRI的解剖网络分析和形态网络分析，SMA患者在大脑皮层、皮层下和小脑区域显示出受损的拓扑特性，包括右侧嗅回、右侧岛叶、双侧海马旁回、右侧杏仁核、右侧丘脑、左侧颞上回、左侧小脑小叶IV–V、双侧小脑小叶VI、右侧小脑小叶VII以及蚓部VII和IX（形态网络），以及右侧缘上回、右侧额上回眶部、右侧辅助运动区和左侧胼胝体旁回和距状沟（弥散解剖网络）（Li 等，2024；Nie 等，2025）。尽管这些结构脑网络已被研究，但关于SMA中功能性脑改变的了解仍然很少。
静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）捕捉自发神经活动的同步性，并常常揭示早于结构改变的功能性脑重组。尽管rs-fMRI具有作为神经元病理早期指标的潜力，但SMA中大脑的功能性受累仍基本未被探索。鉴于SMA相关的大脑病理分布在多个皮层、皮层下和小脑系统，而非局限于区域改变，基于rs-fMRI的全连接组方法为检测全脑疾病相关的功能连接改变提供了一种无偏策略。在此方法中，从划分的脑区（例如，自动化解剖标注图谱中的116个脑区）提取血氧水平依赖（BOLD）时间序列，并计算成对相关性以构建全脑连接矩阵。这种全脑、无假设的方法特别适用于捕捉细微和分布式的连接变化，而无需依赖预先定义的种子选择。事实上，复杂且分布式的脑改变使机器学习成为一种有效的方法，用以识别单变量分析可能无法显现的疾病特异性模式。机器学习方法因其从高维数据中提取判别特征并实现生物学意义分类的能力，已被越来越广泛地应用于神经影像数据。与可能忽略细微和分布式连接改变的传统单变量分析不同，多变量机器学习天然能够检测全脑的复杂模式。
临床上，靶向SMN的治疗方案已显著延缓SMA患者的疾病进展并延长其寿命（Nishio 等，2023；Yeo 等，2024）。然而，临床监测仍主要依赖肌肉力量和运动功能等外周指标，而中枢神经系统（如神经影像生物标志物）尚未得到关注。将神经影像生物标志物作为关键补充指标的开发，对评估SMA的中枢神经系统病理以及进一步评估临床干预的疗效具有前景。因此，识别与SMA相关的脑区可为经颅磁刺激等神经调控提供潜在靶点，并可能促进SMA患者运动和神经认知的全面康复。
因此，本研究旨在结合基于自动化解剖标注116图谱（AAL116）定义的全连接组功能连接与多种机器学习算法（逻辑回归、支持向量机和随机森林），探索SMA中的关键连接改变。我们期望该方法不仅能揭示SMA潜在的功能性脑损害，还能发现潜在的神经影像生物标志物，以促进SMA的早期诊断和治疗效果的监测。
章节摘要
受试者
本研究获得了中山大学附属第一医院伦理委员会的批准（编号：[2021]710），每位参与者的监护人签署了书面知情同意书。SMA患者从儿科重症监护病房招募，入选标准如下：(1) 个体通过基因检测确诊SMA；(2) 仅纳入SMA 2型和3型以避免……
人口统计学及临床特征
在本研究中，根据数据质量标准排除了受试者：数据不完整、图像伪影和过度头动。排除了15名SMA患者和19名健康对照组（HCs），最终共纳入45名HCs和43名SMA患者（26名SMA 2型和17名3型）。SMA和HCs在年龄（SMA: 10.00 ± 4.24 与 HCs: 9.57 ± 3.15）和性别（SMA: 29男/14女 与 HCs: 33男/12女）上无差异。在SMA亚型中，年龄存在显著差异……
讨论
在本研究中，将全连接组功能连接与机器学习算法结合以研究SMA相关的功能连接模式，并进一步评估其作为影像生物标志物的潜在临床价值，获得三个主要发现：(1) 基于全连接组功能连接的分类模型在SMA与同龄对照的分类中表现出良好且稳健的性能，跨多种机器学习算法均如此，但是……
局限性
本研究的一些局限性需要注意。首先，与现有的SMA研究相比，本研究的样本量较大，但对于机器学习分析仍相对较小。尽管使用了嵌套交叉验证并进行了重复迭代，仍需要来自多中心的大型队列来验证所提出模型的稳定性和可推广性。其次，与HFMSE评分的相关性结果仅在……中显示出显著性。
CRediT作者贡献声明
Yufen Li：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，验证，方法学，正式分析，数据整理，概念化。Huasong Cai：撰写——审阅与编辑，项目管理，方法学，调查研究，数据整理，概念化。Mengyu Zhang：撰写——审阅与编辑，项目管理，方法学，调查研究，数据整理，概念化。Mengzhen Yan：资源，项目管理，调查研究，数据整理，概念化。Shasha ……
资金资助
本研究得到广东省自然科学基金项目（编号：2025A1515011545）、广州市基础与应用基础研究基金（编号：2024A04J4626）以及中山大学科研基金（编号：80000-31610029）的支持。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可根据合理请求从通讯作者处获得。
伦理审批
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。本研究获得中山大学附属第一医院伦理委员会批准（编号：[2021]710）。所有参与本研究的受试者均已获得知情同意。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究得到广东省自然科学基金项目（编号：2025A1515011545）、广州市基础与应用基础研究基金（编号：2024A04J4626）以及中山大学科研基金（编号：80000-31610029）的支持。我们衷心感谢参与者和他们的家人，以及中山大学附属第一医院磁共振成像中心的员工给予的帮助和支持。
Yufen Li|Huasong Cai|Mengyu Zhang|Mengzhen Yan|Shasha Lan|Huirong Nie|Wanqing Shen|Cui Yan|Boyan Xu|Yujian Liang|Wen Tang|Yijuan Li|Pei Xiang|Yingqian Chen
