《Neuroscience Letters》：Repeated ketamine administration induces cross-tolerance to sodium salicylate but not to morphine in male rats
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摘要交叉耐受性研究为了解不同镇痛药物之间的共同神经生物学基础提供了重要见解。本研究评估了反复给予亚麻醉剂量氯胺酮是否会导致对吗啡或水杨酸钠的交叉耐受性。36只成年雄性Wistar大鼠（体重180–200克，每组6只）连续8天每天接受生理盐水或氯胺酮（10毫克/千克，肌肉注射）。每
摘要
交叉耐受性研究为了解不同镇痛药物之间的共同神经生物学基础提供了重要见解。本研究评估了反复给予亚麻醉剂量氯胺酮是否会导致对吗啡或水杨酸钠的交叉耐受性。36只成年雄性Wistar大鼠（体重180–200克，每组6只）连续8天每天接受生理盐水或氯胺酮（10毫克/千克，肌肉注射）。每天使用热板试验（52±0.5℃）在注射后45分钟测量抗痛阈值，并以最大可能效应（MPE%）的百分比表示。第9天，通过给予吗啡（10毫克/千克，肌肉注射）或水杨酸钠（300毫克/千克，肌肉注射）来测试急性交叉耐受性。第8天测量血清丙二醛（MDA）水平和超氧化物歧化酶（SOD）活性，以评估全身氧化状态。反复给予氯胺酮导致MPE%逐渐下降，表明在第8天出现了明显的抗痛耐受性。而在氯胺酮预处理的大鼠中，吗啡仍保持完全的抗痛效果，说明没有交叉耐受性。相反，水杨酸钠诱发的抗痛作用显著减弱，证实了交叉耐受性的存在。从生化角度来看，氯胺酮预处理并未显著升高血清MDA水平，且比吗啡更好地保持了SOD活性。综上所述，反复给予亚麻醉剂量氯胺酮会诱导抗痛耐受性和对水杨酸钠的选择性交叉耐受性，而对吗啡的反应性则不受影响。这些行为适应与良好的氧化还原平衡相吻合，突显了氯胺酮与阿片类和非阿片类药物相互作用的不同药理学机制。
引言
疼痛是最常见且最具挑战性的临床问题之一，其长期管理往往因传统镇痛药物的疗效有限和不良反应而变得复杂。阿片类和非甾体抗炎药（NSAIDs）是最常用的镇痛剂；然而，长期使用这些药物可能导致耐受性、镇痛反应性降低，在某些情况下还会产生药物相关化合物之间的交叉耐受性[1]、[2]、[3]。研究表明，包括水杨酸钠在内的水杨酸盐长期给药后会引起耐受性，并可能降低吗啡的镇痛效果，这表明它们的作用机制有重叠[4]。先前的研究指出，长期接触镇痛剂可引起突触可塑性和细胞内信号传导的适应性变化，这是耐受性形成的核心因素。此外，氧化应激与吗啡耐受性有关，表现为脂质过氧化增加、抗氧化防御能力下降和线粒体功能障碍[5]、[6]、[7]。越来越多的证据表明，反复给予吗啡会引发全身性的生化变化，导致更广泛的氧化失衡和抗痛效果改变[8]、[9]。研究还表明，这些变化会扩展到全身生理反应，特别是调节抗痛途径的反应[9]。机制研究表明，氧化应激和可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）在吗啡诱导的耐受性和依赖性发展中起着关键作用，强调了氧化还原变化在镇痛适应中的重要作用[8]。氯胺酮已成为疼痛管理的关键辅助药物，特别是对于难治性急性和慢性疼痛。作为一种快速起效的非巴比妥类麻醉剂，它在亚麻醉剂量下具有显著的抗痛效果，并被广泛用于多模式治疗方案中[10]、[11]。尽管剂量依赖性的精神类似副作用（如幻觉和分离症状）传统上限制了其临床应用，但越来越多的证据表明，低剂量和亚麻醉剂量既能保持治疗效果又能大幅减轻不良反应[12]、[13]。氯胺酮的镇痛作用主要通过非竞争性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）来实现，通过阻断开放通道来抑制兴奋性神经传导和中枢敏化[14]。在丘脑导水管周围灰质（PAG）中，μ-阿片受体（MORs）和NMDARs之间的功能相互作用可能是氯胺酮协同效应的基础[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。除了直接通道阻断作用外，反复给予低剂量氯胺酮的治疗相关性可能还与其下游调控神经化学和细胞适应有关。实验模型表明，氯胺酮可以缓解吗啡耐受性，这种效果与抑制可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）和减轻氧化应激途径密切相关。鉴于NMDAR激活、持续的中枢敏化以及活性氧/氮物种级联反应之间存在内在联系，反复接触氯胺酮可能会改变与镇痛耐受性相关的整体氧化环境[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。然而，尽管有这些发现，目前尚不清楚反复给予低剂量氯胺酮是否会对经典阿片类（如吗啡）和非阿片类镇痛剂（如水杨酸钠）产生选择性交叉耐受性，以及全身氧化应激在这些行为表现中的具体程度。因此，本研究旨在评估急性与反复低剂量氯胺酮给药在雄性大鼠中的抗痛效果，并确定反复给药是否会导致对吗啡或水杨酸钠的选择性交叉耐受性。此外，我们还试图阐明与这些抗痛耐受性行为表现相关的系统氧化应激生物标志物（如丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的变化。
章节片段
动物
雄性Wistar大鼠（体重180–200克；Gonabad医学科学大学）被饲养在有机玻璃笼中，处于受控条件下（12小时光照/黑暗周期；23±2℃），可自由获取食物和水分。实验程序遵循实验室动物护理的伦理准则，并获得了机构伦理委员会的批准（批准编号：IR.GMU.REC.1402.017）。
实验设计和分组
经过一周的适应后，36只大鼠被分配到四个主要组别，每天通过腹腔注射（i.p.）接受相应处理
抗痛效应、耐受性发展和交叉耐受模式
急性给药吗啡（Morph, 10毫克/千克）、水杨酸钠（NaSal, 300毫克/千克）和氯胺酮（KET, 10毫克/千克）与生理盐水相比显示出显著的抗痛反应（图1A）。吗啡在整个60分钟观察期间保持了最大效果（MPE%约100%），而NaSal和KET的MPE%逐渐增加，在注射后45分钟达到峰值后略有下降，从而验证了后续评估选择的45分钟时间点。
讨论
慢性疼痛的管理需要采取能够最小化耐受性和阿片依赖性发展的治疗策略。本研究评估了反复低剂量给予氯胺酮、吗啡和水杨酸钠在雄性大鼠中的急性及抗痛效应，特别关注交叉耐受性和相关的氧化应激标志物。我们的发现表明，在8天内反复给药这些药物确实会导致抗痛耐受性的形成
人工智能工具和技术
作者声明在撰写文章时未使用生成式AI和AI辅助技术。然而，Perplexity和ChatGPT 5.6提供了语言编辑和图形摘要的制备。
重要性声明
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反复低剂量氯胺酮在雄性大鼠中引发了抗痛耐受性。
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反复使用氯胺酮对水杨酸钠产生了交叉耐受性，而对吗啡则没有。
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反复使用氯胺酮保持了良好的氧化还原状态，并保持了SOD活性。
CRediT作者贡献声明
Maryam Moghimian： 方法学、研究、数据分析。Alireza Fathi： 方法学、研究、数据分析。Amirhossein Ebadi： 初稿撰写、方法学。Sajjad Mansouri： 初稿撰写、方法学。Negar Shafaei-Bajestani： 方法学。Seyd-Hosein Abtahi-Evari： 方法学。Masoumeh Gholami： ?初稿撰写、审稿与编辑、概念化。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢Gonabad医学科学大学在本次研究各方面的合作。
伦理批准和参与同意
本研究获得了Gonabad医学科学大学研究伦理委员会的批准（IR.GMU.REC.1402.017，日期2023-05-03）。
Maryam Moghimian|Alireza Fathi|Amirhossein Ebadi|Sajjad Mansouri|Negar Shafaei-Bajestani|Seyd-Hosein Abtahi-Evari|Masoumeh Gholami
