《Neurotherapeutics》：Morning lighting intervention reduces fatigue and improves sleep in Parkinson disease
编辑推荐：
疲劳和睡眠障碍在帕金森病（Parkinson Disease, PD）中常见且显著降低生活质量，然而有效的药物治疗有限。光疗提供了一种有前景的非药物方法，但大多数光照干预侧重于改善睡眠。研究人员采用一种新颖且易于施行的早晨光照干预，先前已证明可改善睡眠时长。现
疲劳和睡眠障碍在帕金森病（Parkinson Disease, PD）中常见且显著降低生活质量，然而有效的药物治疗有限。光疗提供了一种有前景的非药物方法，但大多数光照干预侧重于改善睡眠。研究人员采用一种新颖且易于施行的早晨光照干预，先前已证明可改善睡眠时长。现通过新增23名受试者扩展了前期研究，以探讨该干预对疲劳和睡眠的影响。在这项单臂干预研究中，受试者连续4周接受来自桌面或落地灯具的早晨光线，这些灯具设计用于在家中提供昼夜节律有效环境光。客观睡眠通过腕戴式体动记录仪测量，主观睡眠、疲劳和情绪则采用标准化问卷评估。研究人员分别对当前队列的干预前后数据进行分析，并与之前报告的20名受试者的初步研究数据进行合并分析。对于23名当前受试者，慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F）上的疲劳评分改善了3.9 ± 1.00分（p = 0.0026）。睡眠时长平均增加21.3 ± 14.4分钟，但未达到统计学显著性（p = 0.082）。当与先前初步研究的20名受试者合并后，观察到疲劳显著改善2.8 ± 0.85分（p = 0.0033），睡眠时长也显著增加24.7 ± 10.4分钟（p = 0.012）。这些发现支持晨间光照作为PD疲劳的新型干预手段。
一、研究背景与目的
帕金森病（Parkinson Disease, PD）不仅以运动症状为特征，还伴有显著的疲劳、睡眠障碍、抑郁等非运动症状，这些症状严重降低患者生活质量且药物治疗效果有限。光作为昼夜节律系统的主要调节因子，通过视网膜感光和向视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）传递信号发挥作用。昼夜节律紊乱被认为是多种神经精神及神经退行性疾病的核心因素之一，这为光疗的应用提供了机制基础。强光疗法（bright light therapy, BLT）已被探索用于改善PD的运动与非运动症状，但既往研究在治疗参数（如时机、剂量、给药方式）上差异较大，结果不一。特别是，一项大型随机对照试验显示，晚间光照或早晚联合光照未能达到主要睡眠终点，而晨间光照作为次要结局改善了疲劳。因此，理想的晨间光照时机和递送方式可能对促进PD患者的昼夜节律重置至关重要。研究人员此前开发了一种新型定制化照明干预，通过落地或桌面灯具提供环境昼夜节律有效光，并在阿尔茨海默病及相关痴呆（Alzheimer's disease and related dementias, ADRD）患者中改善了睡眠、情绪和行为。在PD的初步研究中，该干预显著增加了睡眠时长，但疲劳改善未达统计学意义。本研究旨在进一步评估这种定制化晨间照明干预对PD患者疲劳和睡眠的效果，通过扩大队列（新增23名受试者）并报告当前队列及合并队列的结果，重点将疲劳作为主要结局之一，以阐明昼夜节律靶向光照在解决PD关键非运动症状方面的治疗潜力。
二、研究方法
本研究为单臂干预研究，于2023年1月至2024年5月从纽约西奈山Bonnie and Tom Strauss运动障碍中心招募23名额外受试者（包括5名从NIH NINDS/NIA U01-NS107016研究交叉入组者）。研究周期为5周：第1周基线数据收集，第2至5周进行照明干预，第5周（干预最后一周）进行第二轮数据收集。照明干预由西奈山伊坎医学院光与健康研究中心开发的桌面或落地灯具组成，其光谱和光照水平基于Rea等人提出的昼夜节律感光数学模型，旨在最大化刺激人体昼夜节律系统，计算昼夜节律刺激值（circadian stimulus, CS）。灯具安装在每位受试者早晨最常停留的空间，要求受试者在醒来后2小时内开始暴露，最晚不迟于上午9点，每次至少2小时。客观睡眠通过腕戴式体动记录仪（Actiwatch-L）在基线和干预最后一周各测量7天，获取睡眠时长、入睡潜伏期、入睡后觉醒时间及睡眠效率。主观评估采用标准化问卷：疲劳通过慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）、主观睡眠通过帕金森病睡眠量表2（PDSS-2）、日间嗜睡通过Epworth嗜睡量表（ESS）评估，精神症状采用汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）、汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）和淡漠量表（AS）。依从性通过受试者佩戴的Daysimeter个人光测量设备客观验证。统计分析采用单侧配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，并对显著结果进行回归模型校正年龄、性别和病程。
三、研究结果
表1：基线人口学与临床特征
当前队列23名受试者平均年龄69.5±12.7岁，平均病程10.3±6.0年，女性占30%。13%携带富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）G2019S变异，17%携带葡萄糖脑苷脂酶β1（GBA1）基因变异。合并队列（含初步研究共43人）特征相似，但当前队列LRRK2 PD比例较低（13% vs. 40%）。
表2：临床结局的单变量比较
在当前队列中：
- •
疲劳（FACIT-F）评分从基线29.2±11.1增至干预后32.0±9.5，改善3.94±1.00分（p = 0.0026），具有统计学显著性。
- •
睡眠时长从442.2±87.9分钟增至465.2±82.8分钟，增加21.26±14.4分钟，未达显著性（p = 0.082）。
- •
抑郁（HAM-D）评分从10.5±4.9降至8.9±5.1，减少1.65±0.79分（p = 0.045），具有显著性。
- •
其他指标（入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、睡眠效率、PDSS-2、ESS、HAM-A、AS）均无显著变化。
在合并队列中：
- •
睡眠时长从432.6±84.9分钟增至458.3±89.8分钟，增加24.72±10.40分钟（p = 0.012），具有显著性。
- •
疲劳（FACIT-F）评分从31.7±12.2增至34.3±10.5，改善2.77±0.85分（p = 0.0033），具有显著性。
- •
抑郁（HAM-D）评分从10.9±5.7降至9.6±5.8，减少1.14±0.55分（p = 0.034），具有显著性。
表3：回归模型估计
在校正年龄、性别和病程的回归模型中：
- •
当前队列：干预对疲劳的效应仍显著（β = 3.8, 95% CI: 1.5-6.2, p = 0.001）；年龄与HAM-D变化负相关（β = -0.17, 95% CI: -0.33至-0.01, p = 0.04）。
- •
合并队列：干预对疲劳（β = 2.7, 95% CI: 0.86-4.6, p = 0.004）、睡眠时长（β = 25, 95% CI: 4.2-45, p = 0.018）和抑郁（β = -1.2, 95% CI: -2.4至-0.02, p = 0.047）的效应均显著。排除使用Re-Timer眼镜的3名受试者后敏感性分析结果相似。
依从性验证
Daysimeter数据显示，干预最后一周早晨6点至中午及7点至11点的CS暴露量均显著高于基线（p = 0.0001和p = 0.0003），且平均CS值达到目标值0.3。
四、讨论与结论
本研究表明，这种非侵入性照明干预有望改善PD患者具有挑战性的非运动症状，尤其在疲劳方面效果显著。疲劳是PD常见且药物治疗选择有限的症状，本研究在合并队列中同时观察到疲劳和睡眠时长的改善。值得注意的是，当前队列中疲劳显著改善而睡眠时长改善有限，提示光照干预可能通过超越昼夜节律调节之外的机制发挥作用。与既往一些研究不同，本研究在客观睡眠测量上显示出改善，这可能归因于干预特性（如晨间时机、低眩光环境光递送方式）及较高的依从性。研究还支持光疗可作为PD抑郁的辅助治疗手段。本研究的优势包括：采用非药物、耐受性好、低负担的干预；通过体动记录仪和专用就寝标记提高睡眠测量准确性；利用Daysimeter客观评估依从性。局限性包括：缺乏安慰剂对照；未评估运动症状；疲劳评估工具单一；未限制纳入有睡眠主诉的受试者；未排除使用褪黑素的患者（但敏感性分析排除后结果仍显著）。总体而言，研究结论支持晨间昼夜节律有效光疗作为一种耐受性好、低负担的非药物干预手段，可用于改善PD患者的疲劳、睡眠障碍和抑郁。未来需开展更长周期的随机双盲安慰剂对照试验，以确认疗效持久性并优化个体化治疗方案。
