摘要
胰腺导管腺癌（PDAC）对免疫检查点阻断疗法具有高度耐药性。传统的孟德尔随机化（MR）方法通过使用稳态表达 Quantitative Trait Loci（eQTLs）可能会错过在 CD4+ T 细胞激活过程中出现的重要调控效应。我们采用了两阶段遗传学研究框架：首先利用四个 PDAC 相关的全基因组关联研究（GWAS）结果进行固定效应元分析作为探索性跨队列发现筛查；随后使用 GCST90041814 数据进行欧洲人群的初步分析。关联性的评估方法包括位点共定位分析、基于汇总数据的 MR 分析（结合 HEIDI 检定方法）以及 DICE/eQTLGen 重复验证。配对样本水平的伪批量分析用于评估肿瘤附近的 CD4+ T 细胞特征。转录组分析、中介效应分析、虚拟扰动实验、生存期分析以及全基因组范围内的关联分析均属于探索性研究内容。最终， pooled 发现筛查共识别出 67 个 FDR < 0.05 的基因；其中 65 个基因在所有四个队列中的效应方向一致，构成了主要发现结果。在欧洲人群的初步分析中，1247 个基因中有 66 个的 p 值低于 0.05，但没有一个基因能够在全队列范围内的 FDR 校正后仍然保持显著的关联。SMDT1（欧洲 OR = 0.603，95% CI 0.412–0.884，p = 0.009，FDR = 0.754）和 CMTM7（欧洲 OR = 1.208，95% CI 1.026–1.424，p = 0.023，FDR = 0.754）在方向上保持了一致的关联性，因此被列为优先探索对象。在六个配对的 GSE212966 样本中，尽管伪批量分析结果显示出方向上的一致性，但统计学意义不显著（SMDT1 log2FC = ?0.381，p = 0.250；CMTM7 log2FC = 0.493，p = 0.199）。动态 CD4+ T 细胞 eQTL 分析进一步将 SMDT1 和 CMTM7 提名为与 PDAC 发病风险相关的候选基因。综合发现结果以及欧洲人群中方向一致的功能性关联数据支持这些基因的优先性，但在欧洲人群的分析中，没有一个基因能够通过 FDR 校正后仍保持显著作用。转录组学及下游功能研究的结论仍处于探索阶段，需要通过实验证实。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
本研究中的所有数据均可供公开获取。动态 CD4+ T 细胞的 eQTL 数据可访问 https://www.ebi.ac.uk/eqtl/。PDAC 相关 GWAS 的汇总统计信息可通过 NHGRI-EBI GWAS Catalog 获取，相关访问编号分别为 GCST90011815、GCST90041814、GCST90043860 和 GCST90043861。DICE eQTL 数据可访问 https://dice-database.org/。eQTLGen 数据可访问 https://www.eqtlgen.org/。scRNA-seq 数据集可从 GEO（GSE212966、GSE154778）获取。TCGA-PAAD 和 GTEx 数据可访问 https://xenabrowser.net/。FinnGen 第 11 版数据可访问 https://www.finngen.fi/en。本研究中使用的代码可由相应作者应合理要求提供。
