帕金森病前驱期抑郁症：临床表现、生物标志物证据及预测意义

《Parkinsonism & Related Disorders》：Depression in the Prodromal Phase of Parkinson’s Disease: Clinical Manifestations, Biomarker Evidence, and Predictive Implications

　　

## 摘要

抑郁症是帕金森病（PD）前驱期中最早且最频繁出现的非运动症状之一，往往比运动症状提前数年甚至数十年出现。本文综述了流行病学、神经影像学、生物标志物及遗传学证据，以明确抑郁症究竟是PD的风险因素、前驱期直接表现，抑或两者兼具。Meta分析一致表明，伴有抑郁症状或重度抑郁障碍（MDD）的个体，未来发生PD的风险升高约两倍，其中风险最高者出现在诊断后的1至2年内，但该风险可持续长达25年。迟发性抑郁综合征（50–60岁后发病）在24%至79%的病例中，其多巴胺转运体影像学检查可见多巴胺能缺陷，支持其作为前驱期症状的定位，而早发性抑郁则可能通过共享的遗传易感性或慢性炎症通路发挥作用。在孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）患者中，神经影像学显示抑郁与尾状核萎缩、额-纹状体白质破坏及脑干单胺能功能障碍相关，但并非单纯与黑质-纹状体去神经化相关。抑郁常与快速眼动睡眠行为障碍（RBD）、自主神经功能障碍及嗅觉减退共存，可能反映了共同的脑干病变。PD的遗传亚型（GBA1、SNCA、LRRK2、PRKN）表现出不同的抑郁患病率，为溶酶体、炎症及蛋白质稳态通路提供了机制层面的见解。新兴证据表明，IL-17A、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）及α-突触核蛋白（α-syn）聚集是连接抑郁与前驱期α-突触核蛋白病的汇聚点，而肠-脑轴功能障碍可能进一步放大这一过程。目前运动障碍学会（MDS）前驱期帕金森病诊断标准虽包含抑郁，但在一般人群中的敏感性有限。尚无疾病修正疗法试验验证治疗前驱期抑郁能否改变表型转化风险。我们得出结论：近端、迟发性抑郁综合征是一个稳健的前驱期标志物，而远端或早发性抑郁（包括MDD）则标识出一类慢性高风险人群。未来研究应整合多模态生物标志物，并在前驱期队列中检验治疗干预措施。

## 引言

帕金森病（PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，其病理特征为黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性丧失，以及错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）蛋白聚集成路易体[1]。尽管传统临床诊断依赖于典型运动症状（如动作迟缓、强直和静止性震颤）的出现，但目前已知运动症状的出现时间相对较晚。估计在运动体征临床上显现时，SNpc中约50%至70%的多巴胺能神经元已经丧失[2]。

这一认识促使学界定义了"前驱期"，即在经典运动症状出现前可跨越数十年的时间段[3, 4]。根据运动障碍学会（MDS）的惯例，我们区分临床前期PD（有生物标志物证据但无临床症状）与前驱期PD（存在非运动和/或细微运动临床特征，但尚未达到PD诊断标准的临床确立的帕金森综合征）。（注：此处原文"preclinical"按上下文意译。）术语"运动前期"（premotor）在文献中有时与"前驱期"互换使用，但两者并非严格等同。"运动前期"强调缺乏运动体征，而前驱期可能已经存在细微的运动异常，只是在达到临床PD诊断阈值之前。这一阶段以多种非运动症状（NMS）和风险因素为特征，为早期诊断和潜在疾病修正干预提供了关键窗口[5]。为标准化识别，MDS前驱期帕金森病研究标准提供了一个严谨的框架，整合临床特征和生物标志物以计算个体发展为该疾病的概率[6]。

在前驱期，非运动症状（NMS）高度普遍，且常作为神经退行的最早临床标志。这些症状包括嗅觉减退（hyposmia）、快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）以及自主神经功能障碍（如慢性便秘）[7, 8]。研究表明，这些症状的患病率在PD诊断前的数年间呈渐进式上升；例如，抑郁症状通常在运动症状出现前约10年开始显著增加，并在诊断前的最后一年达到峰值[9]。

在这些特征中，抑郁症状和重度抑郁障碍（MDD）因其异常早发的特点（可在运动症状前高达20年出现）和高频特点（PD患者终生患病率高达50%）而备受关注[10, 11]。它常被误诊为主要精神疾病或被视为对躯体衰退的反应性反应，然而证据表明，它是早期神经退行性变的内在表现。尽管有时被归类为"次要"症状，但其存在是一个重要的临床"红色预警信号"，与较差的长期预后相关，包括认知衰退加速和死亡率升高[11, 12]。

在全文中，凡源数据允许的情况下，我们区分了几种不同的抑郁表现。MDD指符合《精神障碍诊断与统计手册》/《国际疾病分类》（DSM/ICD）定义、满足完整诊断标准的重性抑郁发作。抑郁综合征指临床上显著的抑郁症状群，虽可能不符合完整的MDD诊断标准，但被临床医生识别为一种独立的情绪障碍。抑郁症状指量表评估中识别到的亚阈值症状升高，不一定构成正式诊断。难治性抑郁指对至少两种充分剂量抗抑郁药试验均无反应的抑郁发作。许多流行病学研究使用症状量表或诊断编码而非结构化临床访谈，在可获得的情况下，我们注明每项研究的评估方法。这一区分至关重要，因为不同的抑郁亚型可能与前驱期PD存在不同的关系。

抑郁与未来PD风险之间的历史关联已通过多项里程碑式流行病学研究得到确认。大规模队列研究一致报告，患有MDD或临床显著抑郁症状的个体，日后被诊断为PD的风险增加2至3倍[13]。汇总此类数据的Meta分析证实了这一稳健关联，抑郁后PD风险的汇总比值比在2.0至3.0之间[12, 14, 15]。

近期已有数篇综述涉及抑郁与PD关系的某些方面。Cong等人（2022年）全面综合了已确诊PD中抑郁的患病率和临床相关性[16]。Wang等人（2018年）和Bareeqa等人（2022年）量化了抑郁后未来PD的汇总风险[12, 14]。Booij等人（2026年）专门考察了迟发性抑郁（LOD）作为潜在α-突触核蛋白病风险状态的价值[15]，Papa等人（2025年）则提供了一篇概念性范围综述，探讨抑郁是作为风险因素、前驱期表现、后果，抑或是其他某种角色[17]。这些综述奠定了流行病学基础，并提出了重要的概念性问题。

本综述在以下四个关键方面有所不同。第一，我们提出并发展了一个时间分层的双通路模型，将早发性抑郁（EOD）与迟发性抑郁（LOD）区分为本质上不同的病因学实体，二者具有不同的预测价值，而非将抑郁视为同质性暴露因素。第二，我们将炎症、α-syn和肠-脑轴机制整合到一个统一的机制框架中，超越了以往综述中以多巴胺能解释为主的路径。这包括系统整合Ramanzini 2022年关于PD抑郁炎症标志物的系统综述，以及2025年关于α-syn聚集与肠-脑汇聚的最新工作。第三，我们按遗传亚型（GBA1、LRRK2、SNCA、PRKN）对证据进行分层，提供以往综述中往往仅一笔带过的机制层面见解。第四，我们明确讨论了前驱期特有的临床评估挑战，包括抑郁、淡漠和认知障碍之间的重叠，以及当前心理测量量表在此人群中的局限性。通过综合这些维度，我们旨在精炼抑郁症状的预测价值，阐明其作为早期干预靶点的潜力，并提供一个整合临床、遗传和生物标志物数据的未来研究框架。

## 章节片段

### 流行病学与PD转化风险

来自全球的多项大规模纵向队列研究量化了抑郁诊断后发展为PD的风险。这些研究一致显示出正相关关系，而逐项考察时，它们还提供了关于抑郁严重程度、发病年龄、性别以及两种疾病之间的时间接近性如何修饰这一风险的精细见解（见表1）。

### 前驱期PD中抑郁的临床评估与评估方法

在确立抑郁增加约2倍PD风险及其时间模式支持前驱期和独立风险两条通路之后，下一个挑战是如何可靠地识别和测量可能处于前驱期个体的抑郁症状。然而，标准抑郁评估量表在此人群中面临独特的局限性，而新兴评估方法仍在研究中。

### 神经影像学与神经生物学相关性

鉴于临床量表的局限性和血液生物标志物的实验性质，神经影像学为观察前驱期抑郁的神经生物学相关性提供了更直接的窗口。大多数证据来自孤立性RBD队列，这是表型转化为α-突触核蛋白病的最强临床预测因子。

在解读相关文献时，重要的是区分与抑郁症状更直接相关的发现与主要反映其他病理过程（如α-突触核蛋白病前驱期进展）的发现。

### 与其他非运动前驱期症状的关联

抑郁与其他非运动症状在临床前期和前驱期之间的时间关系如图2所示。抑郁可在运动症状出现前10至20年出现，但其风险在诊断前最后1至2年达到峰值。迟发性抑郁（50–60岁后发病）的时间线类似于RBD、便秘和嗅觉减退，支持其作为直接前驱期表现而非独立风险因素的角色。

### PD遗传亚型中的抑郁

上述讨论的非运动症状（如RBD、自主神经功能障碍和嗅觉丧失）均可能在无抑郁的情况下发生。然而，某些遗传性PD亚型为专门将抑郁与神经退行性变联系起来的机制通路提供了独特见解，且往往在运动症状出现之前。

PD的遗传结构复杂，可根据效应量和外显率大致分为三类。第一类为单基因致病性变异引起的家族性PD。

### 预测与治疗意义

除了其遗传咨询价值外，抑郁还是临床预测模型的实用输入参数，且在PD确立后具有预后意义。抑郁是预测模型中被认可的因素，用于分层发展为PD的风险。MDS前驱期帕金森病诊断标准将抑郁作为临床标志物纳入。根据MDS惯例，前驱期帕金森病指存在PD的临床标志物——非运动症状/体征和/或细微运动异常，但不具备临床确立的帕金森综合征。

### 结论

抑郁症是前驱期中最常见的非运动症状之一，约占孤立性RBD患者的30%。流行病学证据一致表明，伴有抑郁的个体发展为PD的风险升高约两倍，其中最高风险出现在诊断前数年，并在长期内持续存在。然而，抑郁本身的诊断效用仍然有限，因为其预测价值受限于……。

## CRediT作者贡献声明

Rosalie Elvira：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。Jing Han Ng：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。Zhidong Zhou：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，资助获取，概念构思。Masahisa Katsuno：撰写——审阅与编辑，监督，资助获取。Eng King Tan：撰写——审阅与编辑，监督，资助获取，概念构思。Keita Hiraga：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。Bin Xiao：

## 利益冲突

作者声明不存在竞争利益。

## 出版同意

所有作者均已阅读稿件最终版本，并同意投稿发表。

## 伦理审批与参与同意

不适用。

## 资助

本研究由新加坡国家医学研究理事会（NMRC）资助，包括开放基金大型协作研究资助（MOH-OFLCG24may-0004）和新加坡转化研究（STaR）研究者奖励（NMRC/STaR/0030/2018），开放基金-个人研究资助（OF-IRG, MOH-001506），临床科学家-个人研究资助（CS-IRG）（MOH-001091, CIRG23jul-0006），HLCA2024（HLCA24Mar-0019），以及Singhealth-Duke-NUS AM Position资助。

## 竞争利益声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

## 致谢

我们感谢新加坡国家医学研究理事会（NMRC）和Singhealth Duke-NUS对当前研究的资助支持。

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**Zhi Dong Zhou | Rosalie Elvira | Jing Han Ng | Daigo Tamakoshi | Keita Hiraga | Bin Xiao | Masahisa Katsuno | Eng King Tan**

**神经病学系，国家神经科学研究所，新加坡新加坡林道生路11号，新加坡308433**