早产儿电皮质成熟的系列振幅整合脑电图监测与Burdjalov评分重现性：新生儿监护病房前瞻性纵向床旁研究

《Pediatric Neurology》：Serial amplitude-integrated EEG and the Burdjalov score in preterm infants: a prospective longitudinal bedside study in the Neonatal Care Unit

　　

背景：早产发生于皮质组织化关键期，用于床旁追踪功能成熟的客观工具仍有限。目的：评估Burdjalov评分的观察者间重现性，并描述早产儿至足月等效年龄（term-equivalent age）的电皮质成熟纵向特征。研究设计：新生儿重症监护病房和中间护理病房的前瞻性纵向观察研究，数据收集于2021年9月至2023年8月。研究对象：出生胎龄（GA）<35周的婴儿，按出生胎龄分层（<28、28–30、31–34周），接受系列双通道振幅整合脑电图（aEEG）直至足月等效年龄或出院；足月新生儿单次记录作为生理参考。结局指标：Burdjalov评分，由三名盲法观察者独立评分；一致性采用组内相关系数（ICC）和kappa评估，成熟采用校正胎龄线性回归分析，达到最高分13分的时间采用Kaplan–Meier分析。结果：纳入48名早产儿（125次记录）和29名足月新生儿。总分一致性极好（ICC 0.98，95% CI 0.98–0.99），所有组成部分kappa≥0.60。所有分层评分随校正胎龄持续升高，约37周接近最大值，并与足月参考一致。达到成熟的时间在分层间无差异（log-rank p=0.823）。结论：采用Burdjalov量表评分的系列aEEG是客观、高度可重复的监测早产儿电皮质成熟的方法；功能成熟遵循校正年龄而非出生胎龄，为检测非典型成熟轨迹提供床旁参考。

早产发生于突触发生、髓鞘化和皮质组织化关键期，未成熟中枢神经系统暴露于可能损伤的宫外环境。客观纵向监测功能性脑成熟对临床实践和新生儿研究均具相关性，因为偏离预期成熟轨迹与较差神经发育结局相关。振幅整合脑电图（aEEG，一种非侵入、易实施的床旁连续监测皮层电活动工具）已用于早产儿皮层活动监测，Burdjalov评分（基于aEEG四项参数的电皮质成熟评分，总分0–13分）可将电皮质成熟概括为单一数值指标，既往研究显示其与胎龄正相关。然而，从新生儿期至足月等效年龄（term-equivalent age，相当于足月出生时的校正年龄）进行系列记录、前瞻性追踪早产儿电皮质成熟轨迹的研究仍少；多数证据来自横断面评估或住院期间孤立时间点记录，限制对个体成熟轨迹的理解；同时，评估Burdjalov评分观察者间重现性并将其用于纵向随访的研究较少。颅脑超声和磁共振成像（MRI，磁共振成像）等结构影像对发育脑评估重要，但不能直接监测皮层活动功能演变，aEEG可提供补充信息。基于此，研究人员在巴西Porto Alegre的Hospital Materno Infantil Presidente Vargas新生儿重症监护病房（NICU，新生儿重症监护病房）和中间护理病房开展前瞻性纵向观察研究，纳入出生胎龄<35周早产儿，按<28、28–30、31–34周分层，进行系列双通道aEEG至足月等效年龄或出院，并以足月新生儿单次记录作为成熟脑活动生理参考；评估Burdjalov评分观察者间重现性并描述纵向电皮质成熟。研究结论为：系列aEEG联合Burdjalov评分是客观、高度可重复的监测早产儿电皮质成熟的方法；功能成熟遵循校正年龄而非出生胎龄，为检测非典型成熟轨迹提供床旁参考。其意义在于为临床和研究提供客观床旁功能成熟监测依据，并强调校正年龄是发育脑功能演变的主要标志。
关键技术方法：该研究为前瞻性纵向观察研究，队列来源为巴西Porto Alegre的Hospital Materno Infantil Presidente Vargas新生儿重症监护病房（NICU）和中间护理病房，数据收集于2021年9月至2023年8月。纳入出生胎龄<35周早产儿，按<28、28–30、31–34周分层，计划每例3次系列双通道aEEG（C3–P3、C4–P4），每次约6小时，随访至足月等效年龄或出院；另纳入出生胎龄37周至40周6天、生后7天内单次记录的足月新生儿作生理参考。Burdjalov评分由三名盲法评分者独立评定，计算组内相关系数（ICC，评价连续测量一致性的统计量）和kappa（评价分类变量一致性的统计量）；以校正胎龄（CGA，按预产期校正后的胎龄）为自变量、Burdjalov评分为因变量行线性回归；以Kaplan–Meier（生存分析方法，用于估计达到成熟的时间）和log-rank检验（比较生存曲线的检验）分析达到最高分13分的时间。
研究结果：3.1 研究人群：通过队列描述，研究纳入48名早产儿，其中<28周12名（25.0%）、28–30周19名（39.6%）、31–34周17名（35.4%）；生理参考组为29名足月新生儿，各接受单次aEEG记录；早产儿队列住院期间共获得125次系列记录。3.2 观察者间重现性：通过三名独立评分者盲法评分，Burdjalov总分ICC为0.98（95% CI 0.98–0.99），评分者间平均差0.57分，82%的记录三名评分者差异不超过1分；各成分kappa均≥0.60，连续性0.66、睡眠–觉醒周期0.76、下边界振幅0.87、带宽0.95，结论为总分及各项一致性良好至极好。3.3 成熟模式分布：通过按aEEG模式与校正年龄关系分类，成熟模式分布差异显著（p<0.001）；正常成熟27/48（56.3%），短暂性成熟异常（transient dysmaturity）17/48（35.4%），持续性成熟异常（persistent dysmaturity）4/48（8.3%）。3.4 纵向电皮质成熟：通过线性回归分析，三个早产分层Burdjalov评分均随校正胎龄进行性增加；35周校正胎龄预测平均分分别为11.3、11.3和10.9分；约37周校正胎龄接近量表最高分，并与足月新生儿生理参考所见一致。3.5 达到电皮质成熟时间：通过Kaplan–Meier分析，以达到最高Burdjalov评分13分定义电皮质成熟，出生胎龄分层间达到成熟时间无显著差异（log-rank p=0.823）。3.6 亚临床惊厥：通过系列aEEG监测，4名早产儿（8.3%；95% CI 2.3–20.0%）发现无临床表现的电图惊厥，并经aEEG解压确认；4名新生儿均接受苯巴比妥。
讨论部分总结：该研究显示，早产儿电皮质成熟经系列aEEG和Burdjalov评分评估，随校正年龄逐渐且可预测地进展；不论出生胎龄，住院期间评分持续升高，足月等效年龄趋近量表最高分，并复现足月新生儿生理参考的成熟模式；Burdjalov评分在独立评分者间重现性极好，支持其用于纵向随访脑成熟。该结果与既往证据一致：Burdjalov et al. 开发量表时显示各成分随胎龄进展；Zhang et al. 建立不同月经后年龄（postmenstrual age）aEEG上、下边界和带宽参考值，显示振幅参数与电皮质模式成熟相关；Sisman et al. 和Pillay et al. 通过定量及纵向aEEG/EEG分析显示振幅、连续性和组织化与月经后年龄相关；Vinnakota et al. 使用Burdjalov评分的前瞻性队列发现评分与胎龄强相关（Spearman coefficient 0.8），本研究以单队列系列记录扩展了上述观察。重现性方面，Mehta et al. 报告三名不同经验临床医生间aEEG背景分类ICC 0.93–0.98，睡眠–觉醒周期加权kappa 0.50–0.85；Shellhaas et al. 显示简单系统kappa 0.66、复杂系统0.44；Bruns et al. 比较Hellstr?m-Westas和Burdjalov分类的神经发育预后价值，支持Burdjalov评分有效性；本研究在神经科医生、新生儿科医生和生物学家间获得高一致性，提示结构化培训和统一判读标准可提高一致性，但该一致性是在同一参考评分者培训后获得，可能高估无培训者间一致性。aEEG与结构影像互补：颅脑超声和MRI记录住院期间离散时间点解剖变化，aEEG可连续床旁随访皮层电活动演变；系统综述提示Burdjalov评分和波形不连续与结构成熟最一致。临床方面，描述预期电皮质成熟轨迹可作为识别偏离校正胎龄预期轨迹婴儿的参考，但本研究未评估Burdjalov评分与长期神经发育结局关联。亚临床惊厥为次要发现，研究未设计评估新生儿惊厥发生率或相关因素；aEEG对惊厥检测的敏感性和特异性仅中等，不能替代常规EEG（脑电图），短小、低幅或电极野之外惊厥可能被低估，经验不足者实时判读可能过度诊断，临床或电图怀疑时应补充常规EEG。优势包括前瞻性纵向系列记录、评分重现性极好及足月新生儿参考；局限包括单中心小样本、排除严重脑损伤和重大神经疾病、未纳入持续镇静或镇静团注婴儿、缺乏惊厥负荷和苯巴比妥暴露与aEEG记录时间关系的详细数据、所有评分者由同一参考评分者培训、无出院后随访。研究结论翻译：早产儿电皮质成熟经系列aEEG记录和Burdjalov评分评估，随校正年龄持续且可预测地进展，至足月等效年龄达到与足月新生儿相似的模式；Burdjalov评分在独立评分者间重现性极好，支持其用于纵向评估脑成熟；这些结果支持将aEEG联合Burdjalov评分作为客观、可重复的方法，用于监测早产儿住院期间电皮质成熟，并为未来研究电皮质成熟对神经发育结局的预后价值提供基础。