白藜芦醇在胃肠道癌症中的应用：纳米制剂策略与菌群-肠-脑轴调节

《Pharmacological Research - Natural Products》：Resveratrol in Gastrointestinal Cancers: Nanoformulation Strategies and Microbiota-Gut-Brain Axis Modulation

　　

白藜芦醇通过多种分子途径抑制胃肠道癌症。

MGBA（微生物-肠-脑轴）对胃肠道癌症的进展和治疗反应具有关键调控作用。

白藜芦醇调节肠道微生物群并减轻胃肠道炎症。

纳米制剂提高了白藜芦醇的稳定性和生物利用度。

纳米封装白藜芦醇增强了胃肠道癌症的治疗效果。

靶向MGBA的白藜芦醇纳米疗法显示出强大的临床前景。

引言

胃肠道（GI）癌症通常因缺乏可识别的早期症状而被诊断过晚，导致预后不佳[1]。尽管癌症治疗取得了重大进展，但由于转移扩散以及对化疗和手术等常用治疗方法的肿瘤抵抗性，治疗仍然复杂且难以完全治愈，这些方法可能产生严重副作用且因肿瘤耐药性而反应不佳[2]。这要求在开发新方法的過程中，既要针对肿瘤本身，也要针对肿瘤发生的生物学环境。近年来的流行病学研究揭示了生活方式和饮食作为各类癌症发生和发展影响因素的重要性。全球癌症观察站（GLOBOCAN 2022）报告称，结直肠癌（CRC）是最常诊断的癌症之一，每年约有193万例新发病例和90.4万例死亡。全球范围内，胃、肝、食管和胰腺癌分别导致约96.9万例新发病例和66万例死亡；86.6万例新发病例和75.9万例死亡；51.1万例新发病例和44.5万例死亡；以及51.1万例新发病例和46.7万例死亡[3]。肠道肿瘤占全球所有癌症病例的25%以上，且生存率较低，这主要是由于疾病发现较晚、恶性程度高以及对传统治疗无反应所致。胃肠道癌症数量的增加与老龄化人口、不良饮食习惯、肥胖、吸烟饮酒以及慢性感染以及肠道细菌的变化有关。这些令人震惊的统计数据强调了对新的预防和治疗策略的需求，这些策略可以改善临床结果而不会增加治疗毒性[3]，[4]。例如，食用某些饮食的人，如富含红肉和加工肉类的饮食，患结直肠癌的风险可能高出20%[5]。多项研究表明，富含生物活性化合物、水果和蔬菜的健康均衡饮食可以阻止癌症的发生[6]。因此，自古以来就是人类饮食一部分的天然物质重新引起人们的关注，因为它们已被用于传统治疗数百年之久[7]。此外，多酚类物质如黄酮类化合物、木脂素、 Stilbenes、单宁和酚酸是已知具有抗癌活性的重要植物化学物质[8]。黄酮类化合物被分为其7个子分类，包括黄酮、黄酮醇、黄酮素、花青素、类黄烷-3-醇、查尔酮和异黄酮。次生代谢物是植物积累以抵抗环境胁迫和病原菌感染，从而自我保护环境危害的产物[9]。同样，多酚在人类中引发了一系列抗氧化机制，充当自由基清除剂和金属螯合剂。这些减轻氧化应激和炎症的作用可能有助于多酚的化学预防和抗癌作用[10]。 stilbenes化合物白藜芦醇是3,5,4'-三羟基反式 stilbenes，是一种小分子多酚，可能是所有植物多酚中研究得最透彻的一种[11]。白藜芦醇最早于1940年在洋山白藜芦醇（也称为白花洋山）的根中被鉴定出来。它存在于多种来源中，如浆果、葡萄和花生[12]。在大多数临床前和短期临床研究中，白藜芦醇显示出良好的安全性特征。然而，其安全性受多种因素影响，包括剂量、给药持续时间、制剂和个体患者特征[13]。临床研究报道白藜芦醇在低至中等剂量下通常耐受性良好。相比之下，较高剂量可能与胃肠道不良事件相关，包括腹泻、恶心和腹部不适[13]，[14]。此外，人体长期安全性数据仍然有限，突显了需要进行更多设计良好的临床研究以建立其长期安全性和最佳治疗剂量，特别是针对用于癌症治疗的纳米制剂[11]。白藜芦醇抗肿瘤作用的最早文献可追溯到1997年。尽管关于白藜芦醇对大多数疾病病理生理作用的研究结果存在矛盾，但其化学预防特性值得关注[15]。这些化学预防特性与其抗炎、抗血管生成和抗氧化作用有关。进一步研究表明，白藜芦醇还靶向多个分子途径，抑制多种癌症的发展，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和子宫内膜癌[16]。然而，白藜芦醇的临床应用受限于其生物利用度低、清除迅速和溶解度低，这使得在体内难以达到有效的治疗水平[17]，[18]。为了克服这些缺点，最近的研究集中于新的递送技术，即纳米制剂，以提高生物利用度和治疗效果[19]。同时，对肠道微生物群在疾病维持和发展中作用的日益认识，显示其对癌症有重大影响[20]。研究发现，白藜芦醇可以影响肠道微生物群，这对于维持肠道平衡和防止癌症发展至关重要[21]，[22]，[23]。白藜芦醇对微生物-肠-脑轴（MGBA）的影响为癌症预防开辟了一条新途径，既有益于肠道健康又有益于免疫调节[23]，[24]。这是白藜芦醇研究中的一种新策略；作为一种令人兴奋的联合治疗，它将利用其机制特异性抗癌作用，并且可以作为现有胃肠道癌症治疗的补充[25]。总之，白藜芦醇的生物利用度和溶解度仍然是一个挑战；然而，它在治疗胃肠道癌症方面显示出巨大的潜力。由于它能够调节肠道微生物群并破坏微生物-肠-脑轴，它可以被视为癌症治疗的创新多维方法[23]。所审查的研究探讨了抗癌活性、药理学特性和基于纳米制剂的递送，但这些研究是单独进行的，以白藜芦醇为重点。微生物-肠-脑轴（MGBA）最近成为胃肠道肿瘤、免疫调节和治疗中的关键参与者，但在白藜芦醇纳米治疗方面仍然研究不足。本综述整理了三个方面，即白藜芦醇在胃肠道癌症中的作用分子机制、提高生物利用度和靶向性的纳米制剂策略以及MGBA对治疗结果的贡献。它回顾了目前临床前、转化和临床数据的现状，并概述了白藜芦醇纳米制剂作为MGBA高级治疗药物的局限性、差距和未来潜力。

段落摘要

方法

这是一篇叙述性综述，概述了当前关于胃肠道癌症治疗中白藜芦醇、微生物-肠-脑轴以及通过纳米制剂方法提高白藜芦醇递送以增强生物利用度的树脂的相关文献。进行了全面的文献检索；选择的关键词为白藜芦醇、胃肠道癌症、微生物-肠-脑轴、纳米制剂和癌症治疗。用于文献检索的数据库为PubMed、Google Scholar

白藜芦醇：顺式和反式异构体

白藜芦醇是一种 stilbenes类多酚，通过乙烯桥连接两个酚环。白藜芦醇有两种异构形式，顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇，它们在化学组成上有所不同（反式3,5,4'-三羟基 stilbenes）（图1）[11]。最常见的形式是反式，观察发现它可以诱导各种现象，如细胞和细胞分裂中的程序性细胞死亡（凋亡）、细胞周期停滞和细胞分裂，并增强癌细胞中的抗增殖作用[26]。在

胃肠道癌症中的微生物-肠-脑轴

肠道微生物群和中央神经系统（CNS）通过协调的神经、内分泌、免疫和代谢活动相互作用，这种双向通路被称为微生物-肠-脑轴（MGBA）[76]，[77]。肠道微生物群是一个庞大而复杂的微生物集合，它不仅仅是一个沉默的旁观者，而是一个动态的生物系统，在维持宿主正常的生理平衡中发挥着不可或缺的作用[78]。这些微生物在很大程度上

白藜芦醇在胃肠道癌症中的抗癌作用

葡萄、浆果、花生和红葡萄酒是白藜芦醇（3,5,4'-三羟基 stilbenes）的天然来源，白藜芦醇是一种多酚 stilbenes，其抗癌、抗氧化、抗炎和化学预防特性引起了科学界的极大关注。广泛的体外研究针对胃肠道癌症，特别是胃癌和结直肠癌细胞系，表明白藜芦醇具有抗增殖、细胞周期阻滞、诱导凋亡、抗侵袭、抗迁移和信号调节作用——均在一

白藜芦醇：调节肠道微生物群和MGBA的途径和机制洞察

白藜芦醇（RSV）与胃肠道微环境之间存在双向关系，已知其能调节MGBA系统并受其影响，这在一定程度上解释了RSV在胃肠道癌症中的治疗益处，通过正向调节胃肠道微生物稳态，从而影响下游调节MGBA网络（表1）。最近的研究揭示，RSV是一种非常强大的益生元生物体，它彻底改变了组

白藜芦醇的纳米制剂策略

白藜芦醇溶解度有限、代谢迅速且生物利用度低，需要通过新的纳米制剂方法用于临床应用[226]。据报道，多种纳米颗粒可增强白藜芦醇的递送、稳定性、吸收和治疗活性，特别是在胃肠道（GI）癌症和微生物-肠-脑轴（MGBA）方面。最值得注意的是，它们提供了对神经退行性疾病更大的保护作用[226]，[227]，[228]，[229]。最

毒理学和安全性考虑

一系列全面的临床前和临床研究赋予白藜芦醇作为安全的膳食多酚和良好毒理学特征的地位[264]。临床研究和证据表明，口服白藜芦醇通常耐受性良好（剂量为1-5克/天），高剂量会导致轻微和暂时的副作用（胃肠道不适、恶心或腹泻）[13]，[265]，[266]，[267]。游离白藜芦醇没有显著的肝毒性、肾毒性或

挑战、知识空白和未来方向

白藜芦醇是一种具有治疗潜力的生物活性多酚，其抗氧化、抗炎和抗癌作用已在多种临床前研究中得到证实[15]，[74]，[275]。白藜芦醇能对抗环境污染物如玉米赤霉烯酮（ZEA）的毒性，并已证明能调节大鼠模型中的氧化应激、免疫标志物和DNA损伤，表明在毒理学系统中具有保护作用[276]。然而，白藜芦醇全身性有限

结论

总之，从现有证据可以得出结论，白藜芦醇在胃肠道癌症中的治疗潜力可能源于其控制一系列相互关联途径的能力，例如减少促癌信号途径（如PI3K/Akt/mTOR、NF-κB、Wnt/β-catenin以及STAT3）、改善氧化应激和慢性炎症、诱导凋亡和自噬以及通过调节肠道微生物群来保护肠道微生物稳态。

缩写

AMPK（AMP激活蛋白激酶），AOM（偶氮甲烷），Bax（Bcl-2相关X蛋白），Bcl-2（B细胞淋巴瘤2），BID（BH3相互作用结构域死亡激动剂），CD8+ T细胞（细胞毒性T淋巴细胞），CD44（分化簇44），CDK1（细胞周期蛋白依赖性激酶1），CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶2），CAG（慢性萎缩性胃炎），CAT（过氧化氢酶），COX-2（环氧合酶-2），DLS（动态光散射），EMT（上皮-间充质转化），EPR（增强渗透和滞留）

伦理批准：不适用。

参与同意：不适用。

出版同意：不适用。

临床试验编号：不适用

资金：NA

利益冲突：作者声明无利益冲突

致谢：NA

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Ajay Kumar|Amita|Sapna|Vivek Kumar Garg|Kunal Mistry|Brahmjot Singh