波罗蜜素作为多功能异戊基化黄酮类化合物的药理活性与治疗潜力

《Pharmacological Research - Natural Products》：Pharmacological Activities and Therapeutic Potential of Artocarpin as a Multifunctional Prenylated Flavonoid

　　

**要点摘要**

• 菠萝蜜素具有抗氧化、抗癌、抗菌和抗炎活性。
• 菠萝蜜素通过凋亡、自噬和抗转移机制抑制肿瘤生长。
• 该化合物对多重耐药细菌和细菌生物膜具有强效活性。
• 临床和临床前研究支持其光保护和抑制色素沉着的效果。
• 先进制剂提高了菠萝蜜素的溶解度、生物利用度和治疗效果。

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## 引言

天然产物对现代药物发现做出了重大贡献，其化学骨架为药物开发提供了基础 [1, 2]。在1981年至2019年间获批的所有药物中，约有半数属于天然产物或其衍生物。近年来，随着技术进步——包括分析工具的改进、基因组挖掘策略以及分离技术的增强——天然产物药物的发现重新受到关注，这些技术进步克服了天然产物研究中的传统挑战 [3]。这些进展使得从天然来源中更高效地鉴定、分离和表征生物活性化合物成为可能。在生物活性天然化合物中，异戊烯基化黄酮因其与传统黄酮相比具有更优的生物活性和生物利用度特征，而作为治疗候选物引起了关注 [4]。

菠萝蜜素是一种异戊烯基化黄酮，存在于多种菠萝蜜属（桑科）植物中，这些植物分布在亚洲的热带和亚热带地区，特别是东南亚和印度-太平洋地区。这些物种包括面包果（Artocarpus altilis (Parkinson) Fosberg）和菠萝蜜（A. heterophyllus）等经济重要植物。菠萝蜜素主要从这些物种的边材、树皮和根部中分离获得。从结构上看，菠萝蜜素被归类为异戊烯基化黄酮，其特征是具有黄酮母核并带有异戊烯基取代基。在与从菠萝蜜属植物中共分离的结构相关异戊烯基化黄酮——包括环菠萝蜜素、菠萝蜜酮和青马克拉林——中，菠萝蜜素的特点在于同时在C-3位具有异戊烯基取代基，在C-6位具有(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基，以及在C-7位具有甲氧基。比较研究表明，这种特定的取代模式赋予了相对更强的生物效价；例如，菠萝蜜素在抑制髓过氧化物酶活性方面表现出更强的效果（IC?? 23.3 μM），而环菠萝蜜素和青马克拉林在相同条件下未达到50%的抑制率 [5]。研究表明，异戊烯基化黄酮具有抗癌、抗炎、神经保护、抗糖尿病和抗菌等生物活性 [4, 6]。这些化合物中的异戊烯基侧链增加了结构多样性，同时通过增强亲脂性和膜通透性影响生物活性和生物利用度 [7]。

东南亚各地的传统医学体系已使用菠萝蜜属植物治疗皮肤病、感染和炎症性疾病。经典著作《马拉巴尔花圃》等记录了这一传统基础，为当代研究将菠萝蜜素鉴定为生物活性成分提供了依据 [8]。菠萝蜜属植物提取物的民族药理学应用提供了初步的治疗潜力证据，这些证据已通过现代药理学研究进行验证。近年来的研究已考察了菠萝蜜素在肿瘤学、皮肤科学、抗微生物治疗和伤口愈合等多个治疗领域的应用 [9]。

研究通过多种作用机制记录了菠萝蜜素的药理学活性。其抗癌活性涵盖多种癌症类型，包括肺癌、骨癌、肝癌和结直肠癌，通过诱导凋亡和抗转移效应发挥作用 [10, 11, 12]。对多重耐药病原体的杀菌活性也得到了证实，在反复暴露研究中观察到的耐药性发展有限 [8]。此外，研究还发现菠萝蜜素具有通过调节炎症过程、胶原蛋白产生和再上皮化发挥的伤口愈合效果 [9]。这些药理学活性涉及多个分子靶点，包括氧化应激通路、细胞信号级联和抗微生物机制。

菠萝蜜素的水溶性有限（0.44 μg/mL）为药物开发带来了挑战，这已通过制剂策略加以解决。包括纳米粒制剂和特殊外用制剂在内的给药系统已被开发用于提高治疗效果和克服生物利用度限制 [13]。这些制剂方法使得外用制剂在皮肤病学应用中的临床评估成为可能，研究报告色素沉着区域得到改善且无不良反应 [14]。

本综述综合了当前的研究发现，对菠萝蜜素在主要治疗领域中的药理学活性、治疗潜力和临床意义进行了结构化评估。本综述考察了化学结构和植物来源，分析了治疗效果背后的抗氧化特性，并评估了包括抗癌、皮肤科学、抗微生物和抗炎在内的主要药理学活性。通过这种方法，本综述识别了研究空白和将菠萝蜜素的临床前发现转化为治疗应用的临床发展机遇。

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## 文献检索策略

为了检索有关菠萝蜜素药理学活性和治疗潜力的相关研究，进行了文献检索。搜索于2025年6月1日至3日在三个电子数据库（PubMed、Science Direct和Google Scholar）中进行，以确保对现有文献的全面覆盖。数据库专用检索词包括：PubMed: (artocarpin[Title/Abstract]) AND ((pharmacology*[Title/Abstract]) OR (anticancer[Title/Abstract]) OR...

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## 化学结构和理化性质

菠萝蜜素的分子式为C??H??O?，分子量为436.5 g/mol，被归类为具有异戊烯基取代的异戊烯基化黄酮 [15, 16]。该化合物存在形式为2-(2,4-二羟基苯基)-5-羟基-7-甲氧基-6-[(1E)-3-甲基-1-丁烯-1-基]-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-色酮-4-酮（图1），其美国化学文摘登记号为7608-44-8。其结构包含位于5位、2'位和4'位的羟基，7位的甲氧基，以及C-6位的(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基和C-3位的异戊烯基。

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## 抗氧化特性

菠萝蜜素的抗氧化能力是其药理学活性背后的潜在机制之一 [28, 29]。菠萝蜜素已在多种实验体系中评估了抗氧化活性。研究通过各种体外检测评估了自由基清除能力、脂质过氧化抑制和细胞氧化还原调节（表2）。

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## 抗癌活性：机制与治疗潜力

菠萝蜜素的抗癌特性已通过多种分子机制在多种癌症类型中得到研究。研究考察了该化合物在诱导凋亡、细胞周期阻滞、转移抑制和肿瘤生长抑制方面的作用 [10, 11, 12]。研究表明，菠萝蜜素通过直接的细胞毒作用以及对肿瘤微环境因素的调节，影响参与恶性转化的细胞过程（表3）。

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## 皮肤科学应用

菠萝蜜素的皮肤科学应用已在多种与皮肤相关的过程中进行了研究。研究考察了该化合物对环境损伤的作用以及对现有皮肤状况的治疗 [17, 38]。研究表明，菠萝蜜素调节了包括氧化应激反应、炎症通路以及控制皮肤色素沉着和结构完整性的酶活性在内的细胞过程（表4）。

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## 抗微生物活性

菠萝蜜素的抗微生物特性已在革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌中得到研究 [8, 43, 44]。研究评估了该化合物的直接抗微生物效果、与传统抗生素的协同作用以及抗生物膜特性（表5）。

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## 抗炎活性

菠萝蜜素的抗炎特性已通过调节先天性和适应性免疫应答得到研究 [5, 12]。研究考察了该化合物对炎症介质、免疫细胞功能和参与炎症反应的酶通路的作用（表6）。

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## 抗糖尿病活性

菠萝蜜素的抗糖尿病特性主要通过抑制关键的碳水化合物代谢酶发挥作用，提供了一种基于机制的餐后血糖控制方法，与现有治疗策略形成互补。体外酶学测定表明，菠萝蜜素对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶这两种负责碳水化合物消化和葡萄糖吸收的关键酶均表现出显著的抑制活性 [31]。

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## 抗疟疾活性

菠萝蜜素的抗疟疾潜力代表了一种新兴的治疗应用，对应对全球最具紧迫性的传染病挑战之一具有重要意义，这一潜力得到了计算预测和通过β-血色素抑制试验的初步实验验证的支持 [47]。考察菠萝蜜素与恶性疟原虫乳酸脱氢酶（PfLDH，PDB ID: 3BPF）相互作用的分子对接研究预测其结合亲和力为-9.6 kcal/mol。

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## 药物制剂和给药系统

菠萝蜜素的水溶性差（0.44 μg/mL）限制了其生物利用度和临床应用 [13]。已开发两种制剂方法来解决这一限制：用于抗癌应用的纳米粒给药系统和用于皮肤病学应用的外用凝胶贴片。表7提供了两种制剂类型的比较表征数据，证明纳米粒工程和微乳-凝胶系统成功克服了菠萝蜜素的溶解度限制。

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## 作用机制的整合分析

菠萝蜜素的药理学活性通过多种分子机制发挥作用，这些机制跨越了从直接分子相互作用到细胞信号网络的多个生物组织水平 [10, 17]。这些机制可能有助于该化合物在癌症治疗、抗微生物治疗、皮肤病学应用和代谢调节等治疗领域的活性。

ROS调节是菠萝蜜素药理学特征中的机制之一。

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## 临床意义与未来方向

菠萝蜜素在临床前研究中观察到的药理学特征表明其可能应用于多种治疗领域，包括癌症治疗、抗微生物治疗和皮肤护理。该化合物的天然产物来源以及迄今观察到的临床前安全性特征支持对其进行临床研究的考虑 [8, 12]。然而，从临床前研究到临床应用的转化需要解决多个因素，包括生物利用度问题。

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## 利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。

Sarmoko | Naufa Hanif