基于脂联素的心肌缺血再灌注损伤治疗前景

《Pharmacology & Therapeutics》：Prospects for adiponectin-based therapeutics in myocardial ischemia reperfusion injury

　　

脂联素是一种由脂肪细胞分泌的激素，具有广泛的 cardiometabolic 益处。在健康人群中，脂联素循环水平较高，但在肥胖、糖尿病和心血管疾病患者中则降低。低脂联素浓度与冠状动脉疾病、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤（MIRI）和心力衰竭密切相关。MIRI仍然是当代ST段抬高型心肌梗死（STEMI）治疗中一个重大的未满足需求。尽管再灌注对于限制缺血性心肌坏死至关重要，但它会引起诸如碳水化合物氧化受损、脂肪酸氧化过度、细胞内酸中毒、钙（Ca2+）超载、氧化/氮化应激和线粒体碎片化等有害效应，从而扩大梗死面积、加重微血管阻塞并促进不良心室重构。激活脂联素-脂联素受体（AdipoR）轴可以直接对抗这些过程，通过刺激腺苷酸单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）依赖的代谢再平衡，恢复线粒体融合-裂变稳态，增强氧化能力，减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS-）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶介导的损伤，改善内皮一氧化氮（NO）生物利用度，并增强微血管灌注。在动物模型中，脂联素或其模拟物持续减小梗死面积，改善心肌功能，并减轻凋亡、炎症和无复流。越来越多的治疗策略相继出现，每种策略都有其独特的药理学特点及临床应用转化意义。本综述总结了增强脂联素作用的当前策略，突出了肽类和 small-molecule 模拟物的研究进展，并讨论了其在 cardiometabolic 疾病中临床转化的未来方向。

**引言**

脂联素主要由脂肪组织产生，在正常人血液中的循环水平显著（2至20 μg/ml），但在肥胖和糖尿病患者中水平降低。低脂联素水平与冠状动脉疾病、心肌梗死、缺血再灌注损伤、心力衰竭以及其他 cardiometabolic 合并症（包括动脉粥样硬化）密切相关，更广泛地与肥胖和糖尿病患者的不良心血管结局相关（Wang & Scherer, 2016; Zhao, Kusminski, & Scherer, 2021）。脂联素血液水平与 cardiometabolic 疾病风险呈负相关，这使其成为许多研究中评估代谢健康的常用替代生物标志物（Ismaiel et al., 2025; Sente, Gevaert, Van Berendoncks, Vrints, & Hoymans, 2016）。缺乏脂联素的 mice 对各种应激因素表现出加重的心功能障碍，而恢复正常脂联素水平可减轻这种损伤（Shibata et al., 2005; Shibata et al., 2007; Shimano et al., 2010）。大量文献已确立了脂联素的心肌保护作用（Tam, Ouimet, & Sweeney, 2025）。为将其多方面的治疗潜力应用于急性和慢性病症，至关重要的是理解其众多作用中哪些是引发特定疾病相关有益效果所必需的。针对脂联素通路激活以应对心血管疾病的相关性应考虑数据的一致性、跨多个模型和动物种属的数据广度，以及作用机制与所考虑疾病的病理生理紊乱之间的契合度。

**章节摘要**

**心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的未满足临床需求**

缺血再灌注（I/R）诱导的心脏损伤后，心肌细胞发生进行性代谢重塑。在缺血期间，心肌能量供应受损，这是缺血性心脏病病理的核心。在再灌注期间，碳水化合物和脂肪酸代谢的最优平衡因脂肪酸氧化增强和碳水化合物氧化减少而被扰乱，导致细胞内质子……

**基于临床研究前研究的脂联素在MIRI中的心肌保护益处**

越来越多的临床研究前证据强烈支持，激活脂联素-脂联素受体（AdipoR）轴在心肌缺血再灌注损伤情况下赋予有意义的心肌保护（表1）（Gonon et al., 2008; Kazemi, Mao, & Zhang, 2025; Shibata et al., 2005; Tam et al., 2025; Tao et al., 2010; Tomicek, Hunter, Machikas, Lopez, & Korzick, 2015; Xia et al., 2018; Zhu et al., 2020）。与许多先前研究的心肌保护干预措施不同……

**脂联素对动脉粥样硬化的影响**

脂联素还通过抑制清道夫受体表达和减少氧化型低密度脂蛋白摄取来减少巨噬细胞脂质积累和泡沫细胞形成，从而发挥抗动脉粥样硬化作用（Han, Quon, Kim, & Koh, 2007; Tian et al., 2012）。它通过激活PPARγ/LXRα信号通路促进胆固醇外排，这些通路上调ABCA1和ABCG1表达以促进胆固醇逆转运（Hafiane & Daskalopoulou, 2020; Hafiane, Gasbarrino, & Daskalopoulou, 2019）。在……

**促进脂联素作用的策略**

临床研究前研究的功能结果和机制见解以及meta分析结论支持AdipoR激动剂作为MIRI靶向干预措施的临床转化潜力。因此，鉴于这一点以及大量文献记录脂联素在其他疾病中的有益效应（Chauhan, Porwal, & Singh, 2026; Grewal & Buechler, 2025; Kafeel et al., 2025; Lei, Sung, Burger, & Sweeney, 2025; Polyzos, Perakakis, & Mantzoros, 2019;

**肽模拟物**

开发治疗性脂联素受体激动剂的一种方法源于确定脂联素生物活性所需的最小结构元素的努力。通过系统性地使用一组涵盖第105-254位残基的10残基肽映射脂联素的球状结构域，Otvos等人鉴定出了一个离散的假定活性位点基序，该基序能够抑制脂联素应答性细胞中的增殖（Otvos Jr. et al., 2011）。这种筛选……

**小分子模拟物**

AdipoRon于2013年被报道为第一个口服活性的小分子脂联素受体AdipoR1和AdipoR2激动剂（Okada-Iwabu et al., 2013）。该化合物是通过一个旨在模拟脂联素有益代谢效应（降低葡萄糖、脂质氧化）的口服可递送形式筛选活动发现的。机制研究表明，AdipoRon与AdipoR1/R2结合以激活下游通路，包括AMPK和PPARα，从而促进线粒体……

**脂联素表达调节剂**

各种饮食、生活方式和药物途径已被证明会影响脂联素生物学（Janiszewska, Ostrowska, & Szostak-Wegierek, 2021）。据报道，多酚类（Oniki et al., 2020; Testa et al., 2025）、富含omega-3脂肪酸的饮食（Bahreini, Ramezani, Shishehbor, & Mansoori, 2018; Rausch, Gillespie, Orchard, Tan, & McDaniel, 2021）和咖啡因（Brianso-Llort et al., 2020; Dostal et al., 2016）等营养成分可增加循环……

**基因和纳米颗粒疗法**

基因疗法显然具有巨大前景，但技术挑战、安全风险和成本可能限制基因疗法在人体中作为可行的治疗方法的应用。尽管如此，新兴疗法如CRISPR技术或mRNA疗法可能更具前景。令人印象深刻的是，使用脂质纳米颗粒将脂联素mRNA偶联物递送至饮食诱导肥胖的 mice 增强了内源性脂联素水平并改善了代谢表型（

**心肌缺血再灌注损伤中脂联素受体激动剂的开发考量**

开发用于再灌注心肌梗死的脂联素受体激动剂需要精心协调的药理学、转化和运营策略。治疗目标是作为直接PCI的辅助手段减少心肌I/R损伤，特别是在症状发作4小时内接受治疗的前壁STEMI患者中（Ibanez et al., 2018; O'Gara et al., 2013）。鉴于目前缺乏FDA批准的再灌注损伤药理学心肌保护药物（Hausenloy

**转化挑战**

脂联素基础治疗向STEMI急性情境的转化面临几个关键挑战。这些局限性包括药代动力学限制，如全长重组脂联素的血浆半衰期约为75分钟，某些生物活性变体在数分钟内即被清除，这引发了关于在直接PCI狭窄的再灌注窗口内达到治疗浓度不确定性的问题（Halberg et al., 2009; Whitehead, Richards, Hickman, Macdonald, & Prins,

**安全性考量**

脂联素基础治疗在STEMI中有一些安全性考量，需要仔细评估潜在的脱靶效应和药物相互作用。脂联素受体激动剂可能引起代谢效应，包括葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的改变、通过细胞因子谱变化进行炎症调节，以及由于脂联素的血管活性性质导致血流动力学变化（Francischetti et al., 2020）。此外，强效他汀治疗已经……

**脂联素受体激活的潜在人体生物标志物**

鉴定可靠的AdipoR1/R2激活生物标志物对于受体激动剂的临床转化至关重要。尽管循环脂联素，包括总脂联素和HMW亚型被广泛认可为心血管疾病风险生物标志物，但其在心血管疾病中的临床解释仍然复杂。重要的是，循环总脂联素或HMW脂联素并不一定表明受体结合亲和力和活性信号传导能力。因此，虽然……

**结论和未来展望**

脂联素基础治疗剂的临床应用仍处于早期阶段，仍有几个转化挑战需要解决，包括优化递送方法、提高分子稳定性和最小化脱靶效应。此外，患者间脂联素水平和受体敏感性的变异性可能使标准化治疗方案的开发复杂化。尽管存在这些障碍，临床研究前观察到的稳健且可重复的益处……

**作者贡献声明**

M. Cecilia Bahit：撰写—审阅与编辑。C. Michael Gibson：撰写—审阅与编辑。Yubin Lei：撰写—审阅与编辑，可视化。Henry H. Hsu：撰写—审阅与编辑。Philipp E. Scherer：撰写—审阅与编辑。Gary Sweeney：撰写—审阅与编辑，撰写—原始草稿，项目管理。

**利益冲突声明**

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Gary Sweeney报告了与Allysta Pharmaceuticals Inc的关系，包括：咨询或顾问。Henry Hsu报告了与Allysta Pharmaceuticals Inc的关系，包括：就业。如果有其他作者，他们声明没有已知的可影响本文的竞争性财务利益或个人关系。

**致谢**

PES获得了美国国立卫生研究院资助DK55758的支持。GS实验室的相关研究由加拿大心脏与中风基金会和加拿大研究所资助。

M. Cecilia Bahit | C. Michael Gibson | Yubin Lei | Henry H. Hsu | Philipp E. Scherer | Gary Sweeney