《Veterinary Medicine and Science》：Proactive Treatment of Canine Allergic Otitis Externa With Hydrocortisone Aceponate: A Retrospective Observational Study
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摘要专业翻译
背景：过敏性外耳炎（allergic otitis externa）在犬中常见，其复发可导致反复就诊和抗菌药物使用。关于主动式局部糖皮质激素维持治疗的长期数据有限。
目的：描述接受氢化可的松醋丙酯（hydrocortisone aceponate
摘要专业翻译
背景：过敏性外耳炎（allergic otitis externa）在犬中常见，其复发可导致反复就诊和抗菌药物使用。关于主动式局部糖皮质激素维持治疗的长期数据有限。
目的：描述接受氢化可的松醋丙酯（hydrocortisone aceponate）主动维持治疗的过敏性外耳炎患犬12个月内的复发频率，并比较连续日与非连续日给药方案。
方法：回顾性审查了被处方氢化可的松醋丙酯滴耳液的客户自有犬的医疗记录。维持治疗在临床和细胞学缓解后开始。仅纳入确认持续用药、伴随过敏管理稳定且具有完整12个月结局数据的犬。复发定义为需要兽医检查、细胞学检查和额外耳部治疗的外耳炎再次发作。犬按方案分组：方案1为每周连续两天给药；方案2为每周非连续两天给药。采用Fisher精确检验和Mann–Whitney U检验比较结局。
结果：共纳入71只犬，其中36只接受方案1，35只接受方案2。12个月内，50/71只犬（70.4%）无复发，12/71只犬（16.9%）复发一次，9/71只犬（12.7%）多次复发。方案1中9/36只犬（25.0%）至少复发一次，方案2中12/35只犬（34.3%）至少复发一次（p = 0.443）。多次复发分别见于2/36只犬（5.6%）和7/35只犬（20.0%）（p = 0.085）。两方案间复发次数无显著差异（p = 0.290）。
结论：在氢化可的松醋丙酯主动维持治疗期间，大多数犬无复发或仅复发一次。两方案间未检测到统计学显著差异，但无法得出等效性或非劣效性结论。
论文解读
一、研究背景与目的
犬外耳炎（otitis externa）是兽医临床中常见且具有重要临床意义的疾病。在过敏性犬只中，外耳道炎症可能作为疾病的原发表现出现，也可能伴随更广泛的皮肤症状，或在其他部位瘙痒得到明显控制后持续存在。一旦炎症确立，外耳道微环境的变化会促进耳垢积聚和继发性酵母菌或细菌过度生长，反复发作可能促进慢性结构性改变，进一步增加长期控制的难度。
因此，过敏性外耳炎的管理不仅限于治疗活动性感染。控制潜在炎症成分是减少复发、限制反复抗菌药物使用以及防止外耳道慢性改变进展的核心。这一理念与犬特应性皮炎（canine atopic dermatitis）的广泛管理策略一致，即在缓解后采用主动式抗炎治疗以预防过敏发作，而非等待复发后再行处理。
氢化可的松醋丙酯（hydrocortisone aceponate，HCA）是一种非卤化双酯糖皮质激素，专为局部使用而开发。其药理学特性旨在提供局部抗炎活性同时限制全身暴露。既往研究报道其在犬特应性皮炎短期使用中具有临床疗效且未检测到肾上腺抑制。近期研究也评估了HCA滴耳液在红斑-耳垢性外耳炎犬中的应用，短期疗程的临床改善效果与含抗菌药物的复方产品相当。长期回顾性数据也支持其用于慢性或复发性非感染性外耳炎的反应性和主动性管理。
然而，临床实践中维持方案并不统一。部分临床医生采用每周连续两天给药，另一些则使用非连续日给药。这一差异的相对重要性尚不明确。本回顾性多中心研究的主要目的是描述在临床和细胞学缓解后接受HCA主动维持治疗的过敏性外耳炎患犬在固定12个月观察期内的复发频率。次要目的是比较连续日与非连续日维持方案之间的复发频率，且不预设两方案等效。
二、研究设计与方法
本研究为回顾性多中心观察性研究，研究对象为接受HCA主动维持治疗的客户自有犬，观察期固定为12个月。研究设计与报告遵循STROBE观察性研究报告建议。分析单位为犬只，当双耳受累时，按维持治疗前记录的更严重或临床相关的外耳炎表型分类。
研究筛选了104只被处方HCA滴耳液用于过敏性外耳炎主动管理的犬只医疗记录，最终71只犬符合纳入标准。33只犬因以下原因被排除：治疗未开始或未持续所需时间、维持方案或伴随过敏管理发生改变、主人电话随访无法确认所需信息、或缺乏完整12个月结局数据。所有纳入犬均经主人电话随访确认持续用药，并具有完整的12个月随访数据。其中36只犬接受方案1（每周连续两天给药），35只犬接受方案2（每周非连续两天给药，间隔至少两天无治疗日）。治疗方案分配非随机化，反映主治临床医生的判断和常规实践。
维持期间，临床稳定的犬每周使用一次含氯己定的洗耳液，在HCA给药前24小时进行。该洗耳方案每周一次，无论HCA是连续两天还是非连续两天给药均保持一致。用于诱导缓解的治疗和复发时的救援治疗根据耳镜检查结果和耳部细胞学检查选择。马拉色菌过度生长采用含咪康唑硝酸盐、多粘菌素B硫酸盐和醋酸泼尼松龙的局部复方治疗；球菌性细菌感染采用含HCA、咪康唑硝酸盐和庆大霉素硫酸盐的局部复方治疗；杆状细菌感染和混合感染采用含马波沙星、克霉唑和醋酸地塞米松的局部复方治疗；铜绿假单胞菌感染则采用N-乙酰半胱氨酸/Tris-EDTA溶液联合局部恩诺沙星/地塞米松/氯化钠溶液，并口服泼尼松龙。
主要结局指标为维持治疗期间12个月观察期内至少发生一次复发。复发定义为需要兽医检查、细胞学确认和额外耳部治疗的外耳炎再次发作。次要结局为多次复发（两次或以上）和观察期内总复发次数。由于所有犬均观察整整12个月，每只犬的总复发次数等同于每犬年的复发率。
统计分析采用描述性统计汇总人群特征和治疗结局。连续变量以中位数和范围报告，分类变量以数量和百分比报告。方案间比较采用Mann–Whitney U检验（连续变量）、Fisher精确检验（2 × 2表）或卡方检验（较大列联表）。复发比例比较采用Fisher精确检验，复发次数比较采用Mann–Whitney U检验。计算方案2相对于方案1的相对风险（relative risk，RR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。统计显著性设定为p < 0.05。由于方案间比较为次要和探索性，结果解释侧重于效应量、置信区间和临床合理性，而非仅依赖p值。研究未预设非劣效性或等效性界值，也未设计或检验效能以作为非劣效性或等效性试验。
三、研究结果
3.1 研究人群
共筛选104只犬的医疗记录，71只犬符合最终纳入标准。所有犬均接受HCA滴耳液治疗，均具有12个月随访数据，且经主人电话随访确认持续执行既定维持方案。方案1组36只犬，方案2组35只犬。两组间年龄存在差异：方案1组中位年龄5岁（范围1–14），方案2组中位年龄7岁（范围1–15；p = 0.041）。体重和性别分布在两组间无显著差异（p = 0.324和p = 0.196）。共涉及46个品种，最常见的品种为法国斗牛犬（8/71）、英式/美式可卡犬（8/71）、拉布拉多寻回犬（6/71）、金毛寻回犬（3/71）和马尔济斯犬（3/71）。
3.2 基线耳炎特征
维持治疗前，55/71只犬（77.5%）为双侧外耳炎，16/71只犬（22.5%）为单侧。最常见的基线临床类型为耳垢性耳炎，其次为红斑性、脓性和溃疡性耳炎。基线细胞学最常检出马拉色菌属；17/71只犬（23.9%）未记录到微生物。基线侧别、临床类型、细胞学类别和数量评分在方案间均无显著差异。
3.3 总体复发结局
12个月观察期内，50/71只犬（70.4%；95% CI，58.4–80.7%）无复发，21/71只犬（29.6%；95% CI，19.3–41.6%）至少复发一次。12只犬（16.9%；95% CI，9.0–27.7%）复发一次，9只犬（12.7%；95% CI，6.0–22.7%）多次复发。总复发次数为39次，对应71犬年，即每犬年0.55次复发。
3.4 维持方案间比较
方案1组中9/36只犬（25.0%；95% CI，12.1–42.2%）至少复发一次，方案2组中12/35只犬（34.3%；95% CI，19.1–52.2%）至少复发一次。该差异无统计学显著性（方案2相对于方案1的RR为1.37；95% CI，0.66–2.84；p = 0.443）。多次复发见于方案1组2/36只犬（5.6%；95% CI，0.7–18.7%）和方案2组7/35只犬（20.0%；95% CI，8.4–36.9%）。该数值差异未达到统计学显著性（RR为3.60；95% CI，0.80–16.15；p = 0.085）。方案1总复发次数为14次，方案2为25次，复发率分别为每犬年0.39次和0.71次。两组中位复发次数均为0，复发次数在方案间无显著差异（p = 0.290）。
四、讨论与结论
本研究描述了进入HCA主动维持治疗且达到临床和细胞学缓解的过敏性外耳炎患犬在12个月观察期内的复发频率。在经验证的依从队列中，70.4%的犬无复发，另有16.9%仅复发一次。这些发现与Lorente-Méndez和Alonso-Miguel近期回顾性研究的结果大致一致，该研究中HCA用于非感染性慢性或复发性外耳炎的反应性和主动性管理，79.1%的治疗耳在平均202.6天随访期内保持无复发。直接比较受限，因为该研究以耳为分析单位而非犬只，纳入的是慢性或复发性非感染性外耳炎而非特指过敏性外耳炎，采用严重度适应性治疗方案，且随访期可变。相比之下，本研究以犬只为分析单位，要求维持治疗前达到临床和细胞学缓解，并在固定12个月观察期内评估复发。
连续两天给药组犬只的复发次数在数值上较少，尤其是多次复发，但该发现必须谨慎解读，因为两方案间未检测到统计学显著差异。研究未设计或检验效能以证明方案间等效性或非劣效性，犬只数量和复发事件数量有限，限制了对方案间真实差异的检测能力。连续日方案组观察到的较低复发频率应视为假设生成性发现，需在具有充分样本量的前瞻性对照研究中验证。
方案间比较还受观察性研究性质的限制。治疗分配非随机化，反映常规临床实践。尽管比较了基线特征，但既往复发模式、耳道改变、主人依从性或临床医生偏好等未测量差异可能影响维持方案的选择。此外，方案2组犬只年龄大于方案1组，年龄不能被排除为潜在混杂因素。因此，方案比较应视为探索性而非验证性。
研究结果不应被解读为维持治疗单独控制过敏性外耳炎所有方面的证据。主动式局部治疗针对外耳道炎症成分，但过敏性疾病仍为多因素。尽可能避免过敏原、控制外寄生虫、管理食物过敏、适当治疗继发感染、必要时洗耳以及全身抗炎或止痒治疗均可能影响结局。犬特应性皮炎领域的既往研究已显示HCA可减轻皮肤病变和瘙痒，与全身治疗联合可能有助于在全身治疗减量时防止病情恶化。
通过仅纳入确认持续执行既定维持方案、伴随过敏管理稳定且具有完整12个月结局信息的犬只，本研究对实际接受预期维持方案的犬只提供了更清晰的复发频率估计。然而，这一选择也引入了选择偏倚。停止治疗、使用不当、改变过敏治疗、记录不全或无法联系的犬只均被排除。因感知疗效不佳而停药或因病情稳定而主人选择停药的犬只未纳入最终队列。因此，结果应解读为经验证的依从队列中的结局，而非所有最初被处方HCA维持治疗犬只的意向性治疗估计。
复发定义比主人报告复发更严格，要求兽医检查、耳部细胞学检查和额外耳部治疗。然而，回顾性复发评估仍易受回忆和记录偏倚影响。由主人自行处理而未就诊的轻微发作，或在其他机构治疗但记录不全的发作，可能被遗漏。复发的确切日期未一致记录，因此无法进行首次复发时间分析。该局限部分由固定12个月观察期缓解，允许比较组间复发频率和每犬年复发率，但无法比较复发时间。依从性经主人报告确认但未客观测量。最后，研究无未治疗对照组，因此无法证明HCA维持治疗导致低复发频率，只能说明在稳定管理条件下持续执行既定方案的犬只复发频率较低。
结论：在本回顾性现场队列中，进入临床和细胞学缓解后HCA主动维持治疗的过敏性外耳炎患犬，在固定12个月观察期内大多数无复发或仅复发一次。连续日与非连续日维持方案间未检测到统计学显著差异，但研究未设计或检验效能以证明方案间等效性或非劣效性。这些发现支持进一步开展主动式局部抗炎维持治疗作为过敏性外耳炎长期管理组成部分的前瞻性评估，包括充分检验效能的维持方案比较和标准化复发时间评估。
