《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Phase II study of lenvatinib plus pembrolizumab for patients with immunotherapy-naive advanced gastric cancer following first-line therapy
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背景：难治性胃癌的治疗选择有限。临床前数据提示血管生成与免疫调节之间存在相互作用，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通过降低抗原呈递、效应功能及免疫细胞运输而损害抗肿瘤免疫。本II期研究评估仑伐
背景：难治性胃癌的治疗选择有限。临床前数据提示血管生成与免疫调节之间存在相互作用，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通过降低抗原呈递、效应功能及免疫细胞运输而损害抗肿瘤免疫。本II期研究评估仑伐替尼（lenvatinib）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）在难治性背景下的疗效。
患者与方法：符合条件患者为晚期胃或胃食管结合部（gastroesophageal junction, GEJ）腺癌，具有可测量病灶，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）≤1，且≥1线既往治疗后进展，未接受过免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）。患者接受帕博利珠单抗200 mg i.v. 每21天一次和仑伐替尼20 mg口服每日一次，并设7天导入期。主要终点为客观缓解率（objective response rate, ORR）。采用Simon最优两阶段设计，计划入组29例；若观察到≥6例缓解则研究视为阳性。次要终点包括安全性、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。
结果：因实践模式演变，入组在24例时提前暂停。中位年龄63岁；75%为男性；63%为白人。7例（29%）接受≥2线治疗。在20例可评估患者中，5例（25%）达到部分缓解（partial response, PR），其中2例为联合阳性评分（combined positive score, CPS）<1肿瘤。中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为31.6周。中位PFS和OS分别为12.9周和21.4周。治疗耐受良好，无新的安全性信号。
结论：在总体队列中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗未达到预设疗效阈值。然而，治疗耐受良好，且在CPS <1肿瘤患者中观察到令人鼓舞的缓解。尽管样本量有限，这些发现提示可能值得在CPS <1疾病患者中进一步研究该治疗策略。
研究背景与问题：胃及胃食管结合部（gastroesophageal junction, GEJ）腺癌全球负担重，2022年合计约100万新发、7万死亡。近二十年后线治疗选择仍有限，ramucirumab（血管内皮生长因子受体2，VEGFR
2拮抗剂）单药或联合化疗为主。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）单药在未选择后线人群的客观缓解率（objective response rate, ORR）约10%，联合阳性评分（combined positive score, CPS）≥10者获益更多；CPS <1人群对ICI反应差，且多数ICI获益者最终耐药。VEGF/VEGFR通路驱动肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）免疫抑制：直接损害树突状细胞（dendritic cell, DC）成熟和细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）浸润，间接促进免疫抑制细胞积聚；VEGF与PD-L1交互，增加PD-L1表达并促血管生成；同时阻断VEGF和PD-1有协同抗肿瘤作用，已在肾癌、肝癌等验证。基于此，研究人员开展开放标签、单臂II期研究，评估多受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）仑伐替尼联合帕博利珠单抗在免疫治疗初治、难治性晚期胃/GEJ腺癌中的疗效与安全性；主要结论为总体未达预设疗效阈值，但耐受可且CPS <1亚组有应答信号，提示该联合策略值得进一步研究。
关键技术方法：该研究为开放标签、单臂、II期试验（NCT03321630），样本来自纽约市两个学术中心，2017年12月至2022年1月入组24例（原计划29例）。入组者为免疫治疗初治、≥1线系统治疗后进展的晚期胃或GEJ腺癌，ECOG 0-1且病灶可测量。治疗方案为帕博利珠单抗200 mg i.v. 每21天一次联合仑伐替尼20 mg口服每日一次，并设7天仑伐替尼导入期。疗效按RECIST 1.1评估；采用Simon最优两阶段设计，主要终点ORR，计划29例中≥6例缓解为阳性；次要终点为PFS、OS和毒性，毒性按NCI CTCAE 4.03分级。
研究结果
患者与疾病特征（Patient and disease characteristics）：该单臂II期试验的描述性分析显示，24例中位年龄62.5岁（范围31-77），75.0%男性，62.5%白人；全部ECOG 0-1；29.2%接受2-3线既往治疗；62.5%胃原发，37.5%GEJ；全部为错配修复功能完整（mismatch repair proficient, MMRp）；37.5%为CPS <1，12.5%为人表皮生长因子受体2（HER2）阳性。结论：入组人群以MMRp、部分CPS <1及少数经多线治疗者为特征，且因一线实践纳入免疫治疗于2022年7月提前暂停入组。
临床反应（Clinical response）：基于20例可评估者的疗效分析，5例（25.0%）达PR，ORR为25.0%（95% CI 8.7%-49.1%），其中2例为CPS <1；中位缓解持续时间（duration of response, DOR）31.6周（95% CI 3.7-49.4周），疾病控制率（disease control rate, DCR）65.0%。24例总人群ORR为20.8%（95% CI 7.1%-42.2%）；仅1线既往治疗者ORR为33.3%，≥2线者无缓解；CPS <1者ORR为28.6%，CPS≥1者27.3%。中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）12.9周（95% CI 8.1-21.4周），中位总生存期（overall survival, OS）21.4周（95% CI 12.9-49.9周）；5例缓解者中位PFS和OS分别为49.4和74.0周。结论：总体队列未达到预设疗效阈值，但CPS <1亚组可见缓解。
毒性与剂量强度（Toxicity and dose intensity）：安全性分析显示，91.7%发生≥1项治疗相关不良事件（adverse event, AE），83.3%≥2级，50.0%≥3级；常见≥3级为疲乏（n=3）、厌食（n=2）、贫血（n=2）；5例（21%）发生7例次治疗相关严重不良事件（serious adverse event, SAE）。11例（46%）仑伐替尼剂量中断，4例（17%）减量；仑伐替尼计划剂量完成86%，帕博利珠单抗98%，6例（25%）帕博利珠单抗延迟。结论：该联合方案耐受性可，未观察到新的安全性信号。
讨论部分总结：讨论认为研究未达主要终点，但毒性可控且CPS <1肿瘤有活性；与EPOC1706相比，本队列全部为MMRp、经治更多、CPS阳性率50%，并有3例既往ramucirumab（均无缓解），这些差异可能部分解释较低缓解率，且无一致临床病理特征区分应答。CPS <1约占20%，ICI在该人群获益未证实，且多数ICI获益者出现耐药。相关证据包括regorafenib联合nivolumab的Ib期ORR 44%（7例既往抗PD-1/PD-L1治疗者中3例缓解）、化疗可增强免疫激活，以及Cytryn et al.的regorafenib+nivolumab+化疗一线研究CPS≥1 ORR 77%、CPS<1 ORR 75%；INTEGRATE IIB III期在难治性背景未见regorafenib+nivolumab较化疗的PFS/OS差异，但未报告按PD-L1分层结果。抗VEGF抗体联合免疫治疗正在研究；口服TKI与单克隆抗体机制及对TME影响不同。LEAP-015一线加入lenvatinib和pembrolizumab提高缓解率但OS无统计学显著改善，实验组毒性更高（≥3级65%、SAE 51%，对照49%、32%，实验组5% 5级AE），lenvatinib和pembrolizumab停药率24%和18%。双特异性PD-1/VEGF抗体ivonescimab和BNT327在其他癌种显示鼓励性疗效，正在晚期胃癌研究。讨论强调需预测生物标志物指导选择；优势为前瞻设计和临床挑战人群，局限为无标准对照、样本量有限、疫情期间和实践变化致招募慢。
研究结论（翻译）：尽管仑伐替尼联合帕博利珠单抗在难治性晚期胃和GEJ癌患者中显示出可耐受的安全性特征，但总体队列未获得有意义的缓解改善。然而，在CPS <1肿瘤患者中观察到缓解，该亚组通常不符合一线免疫检查点阻断条件。尽管样本量有限，这些发现提示需要进一步研究以确定该联合方案是否可能在应对免疫抵抗性CPS <1疾病中发挥作用，并强调采用合理联合策略应对胃癌免疫抵抗的重要性。
