粪肠球菌丝氨酸/苏氨酸磷酸酶StpA突变介导达巴万星敏感性降低的包膜重塑机制

《npj Antimicrobials and Resistance》：Alterations in the Ser/Thr phosphatase StpA confer van-independent reduced susceptibility to dalbavancin in Enterococcus faecium

　　

摘要

达巴万星是一种长效脂糖肽类抗生素，越来越多地用于治疗难以应对的革兰氏阳性菌感染，包括肠球菌感染。然而，赋予粪肠球菌（Enterococcus faecium）敏感性降低的机制仍不明确。我们在两种不同的万古霉素敏感粪肠球菌背景中筛选出对达巴万星敏感性降低的体外自发突变株，并鉴定出丝氨酸/苏氨酸磷酸酶 StpA 的翻转结构域中存在独立的错义突变。删除 stpA 基因提高了达巴万星的最小抑菌浓度（MIC），而利用野生型等位基因进行互补则恢复了敏感性，从而将 StpA 与敏感性降低表型联系起来。突变株表现出细胞尺寸减小、细胞壁增厚且富含 3-3 交联、达巴万星结合呈浓度依赖性降低、MurA 及其他包膜生物合成蛋白水平升高，以及多种细胞分裂调节因子的全局性过度磷酸化。尽管 MIC 仅略有升高，但在大蜡螟（Galleria mellonella）模型中，达巴万星的体内疗效却完全丧失。这些发现表明，StpA 依赖的包膜重塑代表了一条降低粪肠球菌对达巴万星敏感性的新途径，且该途径独立于经典的 van 介导的耐药机制。