Tac2表达神经元的环路组织：从已确立的功能到可检验的假设

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Circuit organization of Tac2-expressing neurons from established functions to testable hypotheses

　　表达 Tac2 的细胞群支持依赖于脑区和状态的特定功能。最近的研究阐明了具体的投射通路和行为阶段。细胞、肽类及受体干预可验证不同的机制。空间图谱为不完全解析的环路提供了可检验的假说。## 引言神经激肽B（NKB）是一种哺乳动物速激肽，优先激活神经激肽3受体（NK3R）；相关肽类物质P和神经激肽A则分别优先作用于NK1R和NK2R（Maggi, 1995; Patacchini and Maggi, 1995）。NKB在啮齿动物中由 Tac2 基因编码，在人类中由 TAC3 编码；而NK3R在啮齿动物中由 Tacr3 编码，在人类中由 TACR3 编码（True et al., 2015; Topaloglu et al., 2009; Young et al., 2010）。在本综述全文中，"表达 Tac2 的神经元"一词指通过分子手段鉴定的神经元群体，NKB–NK3R信号传导指肽-受体通路的信号过程。当讨论通过遗传驱动因子或靶向策略所获取的细胞群体时，使用"Tac2 定义的"这一表述；Tac2 系统（若使用）指代NKB–NK3R信号传导；而 Tac2 相关则同时涵盖群体层面和肽-受体层面的研究。这一术语体系兼顾了该肽类的信号传导角色及其基因在细胞鉴定中的实验用途。人类 TAC3/TACR3 功能缺失突变会导致先天性低促性腺激素性性腺功能减退症，从而确立了该通路对青春期发育和生殖内分泌功能的重要性（Topaloglu et al., 2009; Young et al., 2010）。除生殖功能外，Tac2 相关研究还揭示了杏仁核、下丘脑、皮层、脊髓和脑干等区域的细胞群在应激反应、学习、动机和感觉加工中的作用（Andero et al., 2016; Al Abed et al., 2021; Mar et al., 2012; Zhang et al., 2020; Dai et al., 2024; Gatlin et al., 2025）。Tac2 和 Tacr3 的表达分布广泛但不完全一致，分子谱分析即使在中央扩展杏仁核和丘脑区域也能区分不同的 Tac2 表达细胞群（Fujita et al., 2021; Wallace et al., 2020）。由此呈现的图景是：区域性特化的细胞群共享同一分子特征，却参与不同的神经环路。因此，理解这些细胞群的功能需要将细胞身份与连接性、信号传导及行为背景联系起来。本综述围绕四个实验靶标展开组织：表达 Tac2 的神经元、Tac2/NKB、NK3R以及表达NK3R的细胞。神经元操纵可同时改变多种输出，包括肽类和经典递质，因此不能确立NKB介导的作用。Tac2 基因扰动可检验NKB前体的贡献，但不直接测量成熟肽的释放。受体导向的干预可检验NK3R功能，但不一定识别内源性肽的来源。操纵表达NK3R的细胞则检验的是受体定义的细胞群，而非这些细胞对NK3R信号传导的依赖性。要将已鉴定的环路效应归因于NKB–NK3R信号传导，需要来源细胞、肽类和靶受体三个层面的证据相互印证（Mar et al., 2012; Fujita et al., 2021; Andero et al., 2014; Zelikowsky et al., 2018）。表2区分了这些实验靶标，并分别记录了经典递质和发育方面的证据。在受体层面，NK3R通过Gαq/11–PLCβ信号通路调节细胞内钙离子和神经元兴奋性（Zhang et al., 2020; Sun et al., 2023）。在下丘脑经历渗透压挑战后，也观察到NK3R向神经元核转位的现象（Jensen et al., 2008）。这些机制为神经调节提供了分子基础，而它们对特定行为环路的具体贡献取决于受体表达的靶细胞以及所涉及的生理条件。截至2021年，药理学和遗传学研究已确立了NKB–NK3R信号传导在恐惧记忆巩固、慢性隔离诱导的行为改变以及生殖调控中的作用（True et al., 2015; Topaloglu et al., 2009; Young et al., 2010; Andero et al., 2016; Al Abed et al., 2021; Andero et al., 2014; Zelikowsky et al., 2018; Florido et al., 2021）。细胞靶向干预、丘脑强化通路以及脊髓 Tac2 定义的触觉-瘙痒转化环路也已被描述（Andero et al., 2016; Andero et al., 2014; Zelikowsky et al., 2018; Hsu et al., 2016; Chen et al., 2020）。2021年的综述整合了与肽类相关的文献，并强调了将肽类信号传导与其来源和目标细胞群的分布联系起来的需求（Al Abed et al., 2021）。此后的研究提高了这一论述在解剖学和机制方面的解析程度。投射特异性实验已鉴定出一种性别依赖性的杏仁核–BNST对恐惧记忆的贡献；分子定义的伏隔核和中脑细胞群与可卡因相关行为及攻击行为建立了联系；发育研究和空间转录组学研究进一步阐明了神经元身份和分布（Dai et al., 2024; Gatlin et al., 2025; Huang et al., 2023; Florido et al., 2024; Li et al., 2025; Zhao et al., 2022; Shi et al., 2022; Yaghmaeian Salmani et al., 2022; Yao et al., 2023; Zhang et al., 2023; Lee et al., 2023）。这些进展扩展了先前的框架，明确了哪些细胞群、输出和行为阶段对观察到的效应有所贡献。我们首先综合阐述这一环路层面的研究进展，将细胞群身份和连接性与信号传导机制及行为背景联系起来。随后，我们将空间表达模式与区域生理学相结合，为特征尚不完全明确的细胞群构建假说。在物种、性别、激素状态和发育阶段影响研究结论时，均予以明确标注。核心问题在于：Tac2 表达如何与特化的环路功能相关联，以及在哪些情境下这些功能依赖于NKB–NK3R信号传导。表1汇总了截至2021年的已有知识以及促使撰写本综述的后续进展。历史比较以2021年作为日历年度分界线，而非假设当年发表的所有研究均被纳入先前的综述中。本篇聚焦的叙述性综述更新了2021年综述（Al Abed et al., 2021）中以环路为导向的框架。我们在PubMed数据库中以以下检索式搜索了2021年1月1日至2026年8月31日发表的研究：("Tac2" OR "tachykinin 2" OR "TAC3" OR "neurokinin B" OR "NKB" OR "Tacr3" OR "NK3R") AND ("circuit" OR "projection" OR "optogenetic" OR "chemogenetic" OR "calcium imaging" OR "spatial transcriptomics" OR "fear" OR "stress" OR "aggression" OR "reward" OR "memory" OR "itch" OR "reproduction" OR "development")。出版日期筛选设置为2021年1月1日至2026年8月31日。同时，相关文献的参考文献列表及2021年综述（Al Abed et al., 2021）也被纳入筛查范围，以识别先前奠基性研究和与第3部分所构建假说相关的区域性环路研究。在必要时保留较早的原始研究以确立基础性发现和历史比较。核心研究的选择标准为：在细胞层面、投射层面或分子层面提供与表达 Tac2 的神经元或NKB–NK3R信号传导相关的证据；图谱和区域性环路研究则纳入以支持分子背景和假说构建。这一针对性选择并非系统性综述或Meta分析。相关预印本将明确标注，并与同行评审证据分开评估；前额叶皮层攻击行为研究（Gatlin et al., 2025）在2026年10月1日重新核查时仍处于PubMed/PMC预印本状态。表面上相悖的研究结果将在物种、性别、行为条件、靶向特异性、干预时间尺度及所操纵的实验实体等方面进行关联分析。表2汇总了这些区分标准，而不赋予数值质量等级。## 章节摘要### Tac2 相关环路的最新进展近期的研究展示了表达 Tac2 的细胞群如何通过特定环路对不同的行为操作作出贡献。图1总结了部分代表性发现，并将其与第3部分中构建的假说区分开来。表2标明了支持每项结果的干预手段及NKB–NK3R参与状况的对应关系。在必要时保留奠基性研究，以区分真正的新发现与机制解析程度的提升。### 描述性图谱分析与候选选择Allen大脑细胞图谱将空间分辨的表达数据与分子细胞注释相结合（Yao et al., 2023; Zhang et al., 2023）。我们使用了小鼠全脑转录组细胞类型图谱MERFISH数据集，该数据集在来源中标识为MERSCOPE v1（DOI：10.35077/g.610），以研究内侧丘脑（MHb）、背侧中脑核团（DTN）和三叉脊神经中央间核（SPVI）中的 Tac2 表达。这些区域的选取基于对局部信号的空间探索性视觉检查。### 结论Tac2 相关研究日益解析了细胞身份、环路输出和行为背景，但不应将这些不同层面的证据归结为单一的NKB机制。恐惧记忆和隔离应激实验在基因和受体两个层面提供了NKB–NK3R参与的收敛性支持。其他研究则确立了 Tac2 定义细胞的行为或突触功能、其身份的发育调控或与疾病易感性的关联。这些发现表明……### CRediT作者贡献声明**张子旭：** 撰写 – 初稿，可视化，方法学，调查研究。**胡盛儒：** 撰写 – 审阅与编辑，可视化，形式分析。**曹洪超：** 撰写 – 审阅与编辑。**牟明道：** 撰写 – 审阅与编辑，监督指导，经费获取，概念构思。### 利益冲突声明作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知的竞争性经济利益或个人关系。### 致谢本研究由国家科技创新2030重大项目（STI2030-Major Projects 2021ZD0204002，资助牟明道）资助。