掌控视觉：从光学修复到基因组矫正的临床范式转变

《Progress in Retinal and Eye Research》：Mastering the Eye: Clinical Paradigm Shifts from Optical Restoration to Genomic Correction

　　自1949年以来，七项技术突破改变了眼科医生所能观察、触及或治疗的范畴。其中五项引入了全新的干预层级；角膜移植术和微创青光眼手术使手术更加安全。每一项突破都将负担转移给了临床医生和患者，而非将其消除。患者获益的确信度从高（抗VEGF治疗）到低（OCT）不等。推广程度取决于生产制造、监管审批、成本及配送能力。## 引言历史上，白内障的主要手术方式是推挤法，即将不透明的晶状体推入玻璃体内。直到赫尔曼·冯·亥姆霍兹于1851年发明检眼镜，活体眼内才能进行详细检查。即使眼底变得可见，进入、测量或修复眼内组织的受控手段在随后一个世纪中仍然十分有限。这些限制开始在中叶有所改变。每一项突破都克服了特定的障碍。这些障碍包括：白内障摘除术后的无晶状体状态，此前仅能用厚重且扭曲视力的眼镜矫正；后段无法进行受控手术操作；活体眼中无法分辨的视网膜层；只能靠替换全层角膜才能治疗的角膜内皮功能衰竭；新生血管性视网膜疾病缺乏靶向药物；青光眼治疗中终身用药与高风险滤过手术之间的空白；以及遗传性视网膜疾病缺乏任何疾病修饰治疗。部分突破引入了前所未有的新干预层级——一种此前不存在的手术、测量手段或药物。另一些突破则降低了现有干预的风险，足以改变其使用时机和适用人群。本文围绕这一区别展开论述。七项突破按大致历史顺序排列如下（图1）：超声乳化白内障手术及人工晶状体植入、经 pars plana 玻璃体切除术、光学相干断层扫描、角膜内皮移植术、抗VEGF治疗、微创青光眼手术，以及遗传性视网膜疾病的基因治疗。其中五项引入了新的干预层级，而另两项（角膜内皮移植术和微创青光眼手术）使既有手术更加安全。对于每一项突破，本文描述了所克服的障碍、带来的变化、患者获益的证据及其确信程度，以及所引发的新负担（表1和表2）。这七项案例展示了这一共同模式。该选择并非全面穷尽。本文是一篇观点性文章，而非系统综述。纳入标准包括三个条件：解决导致视力丧失的主要原因或此前治疗的主要局限；已实现大规模常规临床使用，或基因治疗已获得监管批准；以及代表临床实践中一种明确不同的变革类型。其他若干进展也部分满足这些条件。屈光激光手术在矫正屈光不正方面是重大变革，但它针对的是无疾病的眼睛，而我们的关注点在于导致视力丧失的疾病。非感染性葡萄膜炎的生物制剂疗法使现有治疗更加安全。在随机试验中，阿达木单抗将治疗失败风险减半，并降低了对皮质类固醇的依赖（Jaffe等，2016；Nguyen等，2016）。角膜内皮移植术和微创青光眼手术是此类变革的例证。角膜交联术在第4节中讨论，激光小梁成形术在第6节中讨论。其他候选技术，如视网膜假体，尚未达到常规使用阶段。## 各节内容摘要### 白内障手术：从大切口摘除术到超声乳化联合可折叠人工晶状体植入及微切口术白内障手术是医学史上最早的手术之一，但约两千年间主要采用的是推挤法，一种小切口下将不透明晶状体推入眼内的操作。推挤法一直是白内障的主要手术方式，直到1750年9月18日，雅克·达维尔在科隆实施了计划性晶状体囊外摘除术，并在四天后于《科隆新闻》上宣布了他的新技术。在达维尔之后约一个世纪内，### 经Pars Plana玻璃体切除术：为后段开启受控手术通道在闭合式玻璃体手术出现之前，后段没有受控的手术入路。后段疾病的手术治疗几乎完全依赖眼外途径：医生只能从眼球外部对巩膜进行顶压和垫压，通过压迫和冷冻疗法间接处理病灶。在19世纪末至20世纪初，包括阿尔布雷希特·冯·格莱夫、尤金·冯·希佩尔和鲁道夫·德乌奇曼在内的外科医生已尝试切开玻璃体膜### 光学相干断层扫描：微米级精度的三维成像在OCT出现之前，后极部可以进行检查、拍摄照片，并通过荧光素血管造影间接探查渗漏和灌注情况。然而，影像为二维，通过立体观察提供的深度信息极为有限。活体视网膜的内部各层无法被可视化。水肿、牵拉、光感受器破坏以及视网膜神经纤维层丢失可以被推测，但无法被准确量化。### 角膜内皮移植术：从全层替换到选择性替换角膜内皮是由一层不分裂的细胞构成的单一结构，它们通过泵出液体来维持角膜基质透明度。当该层功能衰竭时——如在Fuchs角膜内皮营养不良或眼前节手术后——角膜会发生水肿，视力变得模糊，并可能出现疼痛性上皮下大泡。目前尚无任何药物可以恢复内皮功能。埃杜阿德·齐尔姆于1905年12月7日在俄罗穆茨完成了第一例成功的人类角膜移植术。此后一个世纪内，### 抗VEGF治疗：从组织破坏到靶向分子调节在靶向药物出现之前，视网膜血管疾病的主要治疗手段会破坏组织且疗效有限。激光光凝疗法已经彻底改变了增殖性糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、视网膜撕裂及部分新生血管疾病的管理方式，本身也是一项重大治疗突破。其局限在于机制层面而非临床层面：激光通过消融组织或封闭血管来降低风险，但并未触及底层的促血管生成驱动力。### 微创转向：以青光眼为例的跨学科手术原则微创手术的发展并非眼科独有。在骨科、普外科和心血管介入等众多外科领域中，过去四十年间均出现了系统性转向更小切口、更少组织损伤、更快康复和更早功能恢复的趋势。在眼科内部，白内障手术和玻璃体视网膜手术已完成各自的微创### 基因治疗：从表型管理到分子干预遗传性视网膜疾病是一组高度异质性疾病，由超过280个基因的致病性变异引起，影响光感受器、视网膜色素上皮及相关结构，是眼科领域最古老的治疗无能之一。致病性变异的鉴定始于1990年前后视网膜色素变性基因的克隆，并在基因组时代加速推进，改变了诊断方式### 结论现代眼科并非仅靠渐进式改良而成。自20世纪中叶以来，其标志性轨迹是一系列跨越长期公认极限的决定性飞跃，将曾经被视为解剖或生物学命运的局限转变为可以被测量、触及或修复的问题。本文考察的五项突破开辟了全新的光学、外科、诊断、分子或基因组行动层面；另两项突破则使既有手术更加安全### CRediT作者贡献声明**张秀兰：** 撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，指导，概念化。**李飞：** 撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，概念化。**Andrzej Grzybowski：** 撰写——审阅与编辑，概念化。**Tin Aung：** 撰写——审阅与编辑，概念化。**David Huang：** 撰写——审阅与编辑，概念化。**Patrick Yu-Wai-Man：** 撰写——审阅与编辑，概念化。**Dennis Lam：** 撰写——审阅与### 未引用参考文献Borkenstein等，2021；Fujimoto等，2023；Liu等，2022；Moffatt等，2005；Mohamed等，2017；Siddaiah-Subramanya等，2017；Susanna等，2025；Townsend等，2009；Welch等，1988；Wollensak等，2003。