维多司泊对精神障碍的影响：真实世界药物警戒与遗传学证据

《Psychiatry Research》：Effect of voclosporin on psychiatric disorders: real-world pharmacovigilance and genetic evidence

　　

摘要

背景

沃克洛司普是一种新型口服钙调磷酸酶抑制剂（CNI），正越来越多地应用于临床实践。沃克洛司普与精神疾病之间的关系尚不明确。

方法

从美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中提取了与沃克洛司普相关的不良事件（AEs），涵盖2021年第一季度至2024年第三季度的数据。采用不成比例分析，包括报告比值比（ROR）和英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）分析，以识别与沃克洛司普相关的潜在精神病性安全信号。此外，采用药物靶点孟德尔随机化（MR）评估沃克洛司普与精神疾病之间的因果关联。

结果

共记录了313例与沃克洛司普相关的精神疾病，涉及260例患者。在药物警戒分析中，失眠（N=64，ROR = 1.39，95% CI: 1.09–1.77）是最常报告的精神疾病，且显示出阳性信号。具体而言，沃克洛司普的失眠信号比传统CNI更为显著，且即便在限定适应症（SLE和LN）并以其他CNI作为对照组的情况下，该信号仍然存在。在药物靶点MR分析中，遗传预测的沃克洛司普与较高的失眠风险相关（OR=1.37，95%CI: 1.16-1.62，P<0.001）和睡眠障碍风险相关（OR=1.64，95%CI: 1.17-2.29，P=0.004）。

结论

本研究强调了沃克洛司普与失眠增加之间的正相关性。医生在使用沃克洛司普期间应更加关注失眠问题，并及时采取措施，如监测睡眠质量、调整药物剂量或治疗方案，或添加助眠药物。

引言

沃克洛司普是一种新型口服钙调磷酸酶抑制剂（CNI），于2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于狼疮性肾炎（LN）的治疗，相较于传统CNI具有多种优势。与其他CNI相比，沃克洛司普对钙调磷酸酶抑制具有更强的效力（Saxena等，2024）。该药物的药代动力学和药效动力学特征更为稳定，无需常规监测血药浓度。沃克洛司普还表现出更优的代谢特征，从而降低了糖尿病或血脂异常的风险（Ponticelli等，2021）。因此，沃克洛司普在临床实践中作为LN治疗方案的采用率日益提高。

CNI的总体精神不良反应已有充分记录。传统CNI，包括他克莫司和环孢素，已被证实与严重的精神毒性相关，如听觉或视觉幻觉、躁狂、言语异常、抑郁或精神病性特征（Deprez等，2024；Gunther等，2023）。根据FDA标签信息（https://www.fda.gov/science-research/bioinformatics-tools/fdalabel-full-text-search-drug-product-labeling），与沃克洛司普使用相关的主要精神疾病副作用包括精神状态改变、谵妄和注意力障碍。一项临床试验表明，沃克洛司普与精神疾病风险增加相关，包括失眠（Arriens等，2023）。目前，精神疾病的主要治疗方法包括药物治疗、心理治疗和物理治疗。利培酮、改良电休克治疗被认为在精神病治疗中安全有效（Gao等，2012；Tian等，2021）。必须承认临床试验的局限性，包括报告偏倚和选择偏倚、样本量有限以及随访时间较短（Mulder等，2018）。在真实世界人群中研究沃克洛司普与精神疾病的关系，并结合因果推断分析，构成一项迫切的研究需求。

美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）是一个自发性、按季度更新的数据库。该系统提供了来自全球人群的实世界AE数据，可能揭示在严格的临床试验中可能被忽略的问题。孟德尔随机化（MR）是一种通常利用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）来推断暴露因素与结果之间因果关系的方法（Wang等，2025a）。本研究旨在利用实世界药物警戒数据和药物靶点MR，识别与沃克洛司普相关的潜在精神疾病。我们的研究为沃克洛司普的临床使用和精神疾病的监测提供了重要的临床参考。

章节摘要

研究设计与数据来源

采用实世界药物警戒分析识别与沃克洛司普相关的精神疾病的阳性信号。随后，采用药物靶点MR分析探讨因果关系。详细流程图见图S1。

从FAERS数据库中收集了2021年第一季度（Q1）至2024年第三季度（Q3）与沃克洛司普相关的精神疾病AE报告（//fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html

来自FAERS的描述性分析

在研究期间，共获得260份与沃克洛司普相关的精神疾病报告，包括313例AE（表1）。与沃克洛司普相关的精神疾病报告大多发生在成年患者中，占比36.08%。女性患者数量显著高于男性患者，女性与男性比例约为6.85:1。所有与沃克洛司普相关的精神疾病报告均来自美国。大部分

讨论

采用药物警戒分析和药物靶点MR分析评估沃克洛司普与精神疾病之间的关联。失眠是最常报告的精神疾病，在药物警戒分析中显示沃克洛司普的阳性信号。具体而言，沃克洛司普的失眠信号比传统CNI更为显著，且即便在限定适应症（SLE和LN）并以其他CNI作为对照组的情况下，该信号仍然存在。更

结论

综上所述，本研究通过药物警戒和遗传分析突出了沃克洛司普引发精神疾病的潜在风险。本研究强调了沃克洛司普与失眠增加之间的正相关性。然而，沃克洛司普与其他精神疾病之间未发现显著关联。在使用沃克洛司普期间，医生必须更加关注失眠问题，并及时采取措施，如监测睡眠

研究数据

所有公开的可用数据来源均可在相关研究中以开源方式获取。沃克洛司普报告可在FAERS发布仪表板上获取。本研究中的MR数据已包含在文章中。如有进一步咨询，请联系通讯作者。

作者声明

王晶晶：撰写——初稿，研究方法。杨永利：撰写——审阅与编辑，验证。王世佳：撰写——审阅与编辑。范文静：撰写——审阅与编辑。夏旭东：概念构思。贾晓灿：概念构思。

资助

本研究由河南省软科学项目资助（项目编号：242400410362）。

伦理

FAERS数据库包含去标识化的公开患者记录，无需机构审查委员会批准。

CRediT作者贡献声明

王晶晶：撰写——初稿，形式化分析。杨永利：撰写——审阅与编辑，研究方法。王世佳：撰写——审阅与编辑。范文静：撰写——审阅与编辑。夏旭东：项目管理，概念构思。贾晓灿：项目管理，概念构思。

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

致谢

我们感谢FAERS、UK Biobank、GWAS Catalog和FinnGen数据库为本研究提供的数据。

王晶晶|杨永利|王世佳|范文静|夏旭东|贾晓灿