《Psychoneuroendocrinology》：Childhood adversity and autoimmune thyroid diseases: A systematic review
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自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）以免疫失调为特征，免疫细胞靶向甲状腺组织导致甲状腺功能受损。两种主要的临床自身免疫性甲状腺诊断是格雷夫斯病（Graves' disease）和桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis），它们在女性中最为常见
自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）以免疫失调为特征，免疫细胞靶向甲状腺组织导致甲状腺功能受损。两种主要的临床自身免疫性甲状腺诊断是格雷夫斯病（Graves' disease）和桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis），它们在女性中最为常见。尽管这两种疾病具有共同的自身免疫起源，但其潜在的免疫学机制不同。流行病学证据一致表明，女性不成比例地受到自身免疫性甲状腺疾病的影响。然而，遗传和生物学解释并不能完全解释AITDs的发病，提示环境和生命早期因素也可能发挥作用。
童年逆境是一个总括性术语，指18岁之前发生的不良经历，包括不良童年经历（ACEs），如家庭功能障碍、父母丧失或暴露于暴力，以及童年虐待，包括情感、身体和性虐待及忽视。本综述重点关注童年逆境在纳入研究中的操作化方式，包括评估的经历类型和使用的工具。
尽管有限，越来越多的研究关注童年逆境与健康状况之间的关系，并致力于理解童年逆境暴露与人体生理改变之间关联的生物学机制。这一过程可被描述为早期生活压力的生物学嵌入，表明童年期的创伤经历被整合到个体的免疫功能、调节系统和代谢过程中。关键机制涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，其激活影响皮质醇分泌，而皮质醇在调节炎症反应中起关键作用。童年期反复或长期的压力暴露可能破坏该系统，导致皮质醇产生失调和HPA轴内反馈机制受损。此外，研究还关注促炎标志物，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白水平升高。表观遗传修饰也被提出作为童年创伤对基因表达和生理调节产生长期影响的补充机制。
本系统综述的主要目的是综合童年逆境与成年期AITDs之间关联的证据。次要目的是描述所考察的童年逆境类型、用于评估童年逆境和AITD的工具，以及参与者特征（包括性别和潜在混杂因素）在多大程度上可能影响观察到的关联。鉴于AITDs在女性中患病率较高，特别关注现有证据是否提供了童年逆境与AITDs之间关联存在性别特异性差异的任何迹象。
一、研究背景与目的
自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）是由免疫失调导致的疾病，免疫细胞攻击甲状腺组织，进而损害甲状腺功能。临床上最主要的两种类型为格雷夫斯病（Graves' disease）和桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis），二者均以女性高发为显著特征。尽管遗传因素和生物学因素（如激素波动）已被广泛研究，但这些因素并不能完全解释AITDs的发病机制，提示环境因素和生命早期经历可能发挥重要作用。
童年逆境指18岁之前发生的不良经历，涵盖不良童年经历（ACEs）、童年虐待（包括情感、身体和性虐待及忽视）等重叠概念。既往研究表明，童年期慢性压力暴露可通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、持续低度炎症和表观遗传修饰等机制产生"生物学嵌入"效应，增加成年期慢性疾病和自身免疫疾病的易感性。然而，童年逆境与自身免疫性甲状腺疾病之间的关联研究仍有限且结果不一致。为此，研究人员开展本系统综述，旨在综合现有证据，评估童年逆境与成年期AITDs之间的关联，并考察童年逆境的类型、评估工具以及性别和混杂因素对关联的影响。
二、研究方法概述
本系统综述遵循PRISMA指南，并在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号：CRD420251067655）。研究人员于2025年7月至12月系统检索了PubMed、PsycINFO、Scopus、MEDLINE和Google Scholar数据库，纳入符合标准的同行评审英文研究。纳入标准包括：考察童年逆境与AITD的关联、结局评估时参与者年龄≥18岁、童年逆境发生在18岁之前、使用验证过的童年逆境量表和/或临床评估的甲状腺相关结局。研究质量采用混合方法评估工具（MMAT）评价，证据确定性采用GRADE方法评估。最终纳入4项研究进行叙述性综合。
三、研究结果
3.1 文献检索结果
数据库检索共识别2,635条记录，去除重复后筛选2,623条，14篇全文文章接受资格评估，最终4项研究符合纳入标准。
3.2 纳入研究特征
4项研究在设计、人群特征、性别构成、童年逆境评估方法、结局定义和混杂因素调整方面存在差异。两项为病例对照研究（Aydo?an et al., 2023；Corso et al., 2023），一项为回顾性队列研究（Dube et al., 2009），一项为基于人群的队列研究（K?hler-Forsberg et al., 2025）。研究分别在土耳其、瑞士、美国、冰岛和英国开展。样本量从83人到超过80,000人不等。两项研究仅纳入女性，另外两项纳入男女两性。童年逆境均采用回顾性评估，使用的工具包括童年创伤问卷（CTQ）、ACE问卷、ACEs国际问卷（ACE-IQ）和童年创伤筛查量表（CTS-5）。结局评估从甲状腺特异性临床诊断和抗体检测到包含甲状腺疾病的更广泛自身免疫疾病结局不等。
3.3 叙述性综合
Aydo?an et al.（2023）的病例对照研究比较了52名桥本甲状腺炎患者与31名健康对照，发现桥本甲状腺炎患者的情感忽视得分显著高于对照组（10.79±3.90 vs. 9.13±3.22；p=.04），且情感忽视得分与抗甲状腺过氧化物酶抗体水平呈正相关（r=.26，p=.02）。Corso et al.（2023）纳入78名AITD女性和130名健康对照，发现AITD组情感忽视（29.7% vs. 19.5%；p=.051）和情感虐待（41.3% vs. 32.0%；p=.091）的报告比例更高，但均未达到统计学显著水平。K?hler-Forsberg et al.（2025）分析SAGA队列（n=22,423）和UK Biobank队列（n=86,492）数据，发现每增加一个ACE与自身免疫疾病患病率约10%的增加相关，报告≥2个ACE者患病率更高（PR=1.29）；约24-28%的关联由抑郁、焦虑和创伤后应激障碍（PTSD）症状所中介。Dube et al.（2009）纳入15,357名成年人，发现累积ACE暴露与自身免疫疾病住院风险呈分级关联，女性每增加一个ACE风险增加约20%（p<.001），男性增加约10%（p<.05）。GRADE评估显示，童年逆境与AITD关联的证据确定性为极低。
四、讨论与结论
本综述发现，童年逆境暴露增加与自身免疫疾病结局相关，但关联的强度和特异性因暴露和结局测量而异。两项病例对照研究一致提示情感忽视是与桥本甲状腺炎及其他自身免疫性甲状腺疾病最 consistently 相关的童年逆境类型，但这些结果应视为初步发现，不能确立情感忽视与AITDs之间的独立关联。两项队列研究提供了累积逆境暴露的最强证据，但其考察的是包含甲状腺疾病的更广泛自身免疫疾病结局，因此尚不清楚这些发现反映的是甲状腺特异性机制还是一般性自身免疫易感性。
研究结果与精神神经免疫学模型一致，支持童年逆境通过HPA轴功能改变、皮质醇调节失调和炎症活动增加等机制产生长期生物学效应。K?hler-Forsberg et al.（2025）发现心理困扰部分中介了ACE与自身免疫疾病的关联，提示抑郁、焦虑和PTSD症状可能是连接童年逆境与后期自身免疫疾病的一条通路。Hsu et al.（2024）的全国性队列研究亦报告PTSD患者甲状腺炎风险升高（HR=2.70，95% CI 1.98-3.68）。
本综述存在若干局限性：仅4项研究符合纳入标准；所有研究均采用回顾性童年逆境评估，存在回忆偏倚风险；暴露和结局测量存在显著异质性；并非所有研究都将AITD作为主要结局。证据确定性被评为极低，因此童年逆境与自身免疫性甲状腺疾病之间的关联应被视为提示性而非确证性。
研究结论：现有证据提示童年逆境与自身免疫性甲状腺疾病之间可能存在关联，但由于证据确定性极低，这一发现应被视为提示性而非确证性。未来需要采用标准化童年逆境测量工具和明确的甲状腺自身免疫结局的大样本纵向研究，以区分AITD特异性与更广泛自身免疫疾病的关联，并考察慢性炎症、HPA轴失调和精神症状作为中介机制的作用。临床上，考虑患者的心理社会状况可能有助于识别与整体健康相关的心理困扰或创伤相关症状，但极低的证据确定性不支持常规筛查童年逆境或PTSD以识别AITD风险个体，也不支持压力管理或创伤干预可预防或改变甲状腺自身免疫的结论。
