昼夜节律基因Bmal1缺失对肠道微生物组与系统性代谢的性别及年龄依赖性多组学纵向研究

《npj Biofilms and Microbiomes》：Murine circadian disruption modulates gut microbiome and plasma metabolome dynamics in a sex- and age-dependent manner

　　

摘要

昼夜节律紊乱是已知的多系统病理生理驱动因素，然而其如何在生命过程中与肠道微生物组和系统性代谢相互作用，以及这些相互作用如何受生物性别影响，目前仍定义不清。我们对双性别的Bmal1基因缺失小鼠在三个发育阶段进行了纵向多组学表征。Bmal1的缺失诱导了核心昼夜节律紊乱表型，包括寿命缩短、体重下降、葡萄糖耐受性受损以及运动节律丧失，并驱动了性别和年龄依赖性代谢重编程，其特征为胰岛素敏感性和全身脂质谱出现差异。Bmal1的缺失导致肠道微生物群落结构和节律性发生显著的性别和年龄依赖性重组，特定属（例如norank_f_Muribaculaceae、norank_f_norank_o_Clostridia_UCG-014、双歧杆菌属、Allobaculum）表现出改变的日周期性振荡和随衰老而分化的生态轨迹。同步血浆代谢组学分析揭示了性别特异性的代谢变异以及循环代谢物的时间依赖性差异，提示了微生物组-代谢组动态的协同紊乱。靶向定量分析进一步揭示了血浆短链脂肪酸（SCFAs）的性别和年龄特异性改变。在小肠、结肠和肝脏进行的组织特异性基因表达分析揭示了时钟、屏障、炎症和脂质代谢基因的性别二态性和年龄依赖性转录重编程，进一步强调了Bmal1缺陷的多器官影响。整合多组学相关性分析表明，肠道微生物组、血浆代谢物与宿主糖脂表型之间的关联受性别和发育年龄的共同塑造。我们的研究结果确定衰老和生物性别是昼夜节律相关的宿主-微生物组相互作用中关键的、非冗余的生态调节因子，强调了在昼夜节律相关疾病的机制模型和转化策略中纳入这些变量的必要性。