《Sleep Medicine: X》：Assessing Selective Outcome Reporting in Sleep Disorder Trials: A Registry-Publication Comparison Study
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预先指定的结局构成了临床试验设计、解释和有效性的基础。为此，2017年《FDA修正法案最终规则》（FDAAA Final Rule）等联邦政策要求研究人员在试验启动前于ClinicalTrials.gov上注册其主要和次要结局。尽管有这些要求，注册与已发表结局
预先指定的结局构成了临床试验设计、解释和有效性的基础。为此，2017年《FDA修正法案最终规则》（FDAAA Final Rule）等联邦政策要求研究人员在试验启动前于ClinicalTrials.gov上注册其主要和次要结局。尽管有这些要求，注册与已发表结局之间的差异仍然普遍存在，通常反映方案变更或遗漏。对注册标准的遵守情况，包括及时更新和披露修改，也往往不一致。虽然许多结局修改可能因科学或临床考量演变而具有合理性，但其他修改可能是事后调整，使结果解读复杂化。若不系统评估注册库版本历史，此类变更难以察觉，尤其是在注册条目或出版物中未被明确承认的情况下。睡眠医学领域为检验这一问题提供了尤为重要的场景。睡眠障碍影响全球数百万人，并与心理健康问题、痴呆及其他医学状况密切相关。随着公众认知和患病率持续上升，发作性睡病、睡眠呼吸障碍和失眠等疾病的临床管理正在扩展。睡眠障碍试验通常依赖主观患者报告结局、客观生理测量和复合终点的混合，这些均可能随时间面临重新定义、重新分类或省略的风险。患者报告工具如失眠严重程度指数（ISI）、爱普沃斯嗜睡量表（ESS）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）是多维度的，对亚量表指定或聚合方式的细微措辞变化敏感。多导睡眠监测指标，包括呼吸暂停低通气指数（AHI）、入睡潜伏期和总睡眠时间，缺乏跨研究的统一定义标准，可从相同原始数据以多种方式计算。来自活动记录仪和其他可穿戴设备的设备衍生指标带来进一步复杂性。尽管先前研究已记录了注册与已发表结局之间的差异，但很少有研究利用ClinicalTrials.gov的版本历史来检验预先指定结局在睡眠障碍试验过程中的演变。在本研究中，研究人员对2017年1月至2024年注册的干预性睡眠障碍试验进行了横断面注册-发表比较，检验了预先指定结局修改的普遍性和透明度。通过描述睡眠医学试验中结局定义的变化方式，本研究旨在加强睡眠障碍研究的证据基础，并支持更一致、透明和具有临床意义的报告实践。
一、研究背景与问题提出
预先指定结局是临床试验设计、解释和有效性验证的基石。2017年实施的《FDA修正法案最终规则》（FDAAA Final Rule）要求研究人员在试验启动前于ClinicalTrials.gov注册主要和次要结局，以确保分析计划的透明性。然而，尽管存在此类监管要求，注册结局与最终发表结局之间的差异仍频繁出现，这些差异往往反映方案变更或遗漏，且对注册标准的遵守情况——包括及时更新和修改披露——也常不一致。部分结局修改可能因科学或临床考量演变而具有正当性，但另一些则可能是事后调整，使试验结果的解读复杂化。若不系统评估注册库的版本历史，此类变更难以被察觉，尤其是在注册条目或出版物中未被明确承认的情况下。
睡眠医学领域为检验这一问题提供了尤为重要的场景。睡眠障碍影响全球数亿人，与心理健康问题、痴呆及其他医学状况密切相关。睡眠障碍试验通常依赖主观患者报告结局、客观生理测量和复合终点的混合，这些结局类型均易受重新定义、重新分类或省略的影响。患者报告工具如失眠严重程度指数（ISI）、爱普沃斯嗜睡量表（ESS）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）是多维度的，对亚量表指定或聚合方式的细微措辞变化敏感；多导睡眠监测指标如呼吸暂停低通气指数（AHI）、入睡潜伏期和总睡眠时间缺乏跨研究的统一定义标准；来自活动记录仪等可穿戴设备的指标进一步增加复杂性。尽管先前研究已记录注册与发表结局之间的差异，但很少有研究利用ClinicalTrials.gov的版本历史来检验预先指定结局在睡眠障碍试验过程中的演变。因此，本研究旨在通过横断面注册-发表比较，系统评估睡眠障碍试验中结局修改的普遍性和透明度。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项基于ClinicalTrials.gov的横断面注册库分析，纳入2017年1月18日（FDAAA最终规则实施日）至2024年注册、已发布结果且关联同行评审发表的干预性睡眠障碍试验。最终纳入54项试验。研究采用PRISMA 2020报告指南，通过布尔查询结合医学主题词（MeSH）进行检索。两名评审人员独立提取数据，利用ClinicalTrials.gov的“变更历史”（History of Changes）工具比较最早与最近注册版本。结局修改按类型（添加、删除、重新分类、测量变更、措辞修改、特异性变化）、时机（入组前、入组期间、主要完成后、发表后）分类，并分为高、中、低影响三个等级。高影响修改指改变主要结局或实质重新定义主要结局的变更；中影响修改指细化结局规格但不改变核心构念的变更；低影响修改限于编辑或格式调整。透明度评估涵盖注册库和发表文献两个平台。统计分析采用费希尔精确检验、曼-惠特尼U检验及费尔斯惩罚逻辑回归（Firth penalized logistic regression）。评审人员间一致性为中等（κ = 0.52）。
三、研究结果
符合条件的试验识别与纳入。 研究初始识别256条记录，经标题和摘要筛选排除181条，75篇文献接受全文审查，进一步排除21项，最终纳入54项试验。
试验特征。 纳入试验以随机对照试验为主（87%），96.3%在美国开展。中位入组人数为58人（IQR 29–107）。药物干预最常见（48.1%），其次为行为干预（22.2%）和设备干预（22.2%）。33.3%的试验由产业界资助，51.9%报告多种资助来源。初始注册时中位预先指定4个结局（IQR 3–8），原始与最近结局规格的中位间隔为40个月（IQR 26–54）。
预先指定结局是否发生变更。 51/54项试验（94.4%）至少出现一次高或中影响结局变更，每项试验中位发生5次实质性修改（IQR 2–8；范围0–40）。最常见的修改类型为结局定义澄清或规格细化（61.1%）、结局添加（57.4%）和结局删除（40.7%）。高影响修改影响主要结局的有26项试验（48.1%），仅中影响修改的有25项（46.3%），3项（5.6%）无实质性修改。主要结局完全一致率为16.7%，次要结局为18.5%，其他结局为85.2%。仅3项试验（5.6%）在所有结局类别中完全一致。
结局修改发生的时间。 在至少有一次实质性修改的51项试验中，结局变更最常在主要完成后记录（60.8%），发表后占37.3%，仅1项试验（2.0%）在入组期间记录变更，无试验在入组前发生变更。
与结局修改相关的因素。 未调整分析中，无试验特征与实质性修改显著相关。注册时预先指定超过3个结局的试验与实质性修改呈临界关联（未调整OR无穷大；p = 0.05）。在限制为影响主要结局的高影响修改时，产业界资助与较低的高影响修改几率相关（OR 0.2，95% CI 0.0–0.7；p = 0.01）。
按类别划分的结局修改情况。 修改集中于主要和次要结局。澄清/规格更新在主要结局（48.1%）和次要结局（42.6%）中最为常见。次要结局的修改负担最大（平均每项试验4.7次变更，SD 5.9），主要结局次之（平均2.4次，SD 3.0），其他结局修改极少（平均0.5次，SD 1.5）。
四、讨论与结论
本研究发现睡眠障碍试验中结局修改极为普遍，且绝大多数修改未被透明披露。主要结局比次要结局更稳定，但仍有48.1%的试验出现高影响修改。修改时机集中于主要完成后和发表后，这削弱了前瞻性注册的意义。产业界资助试验高影响修改几率较低，可能与标准化操作规程、专职法规事务人员和监管审查有关。透明度不足是核心问题：仅3.9%的试验在注册库中承认修改，5.9%在发表文献中披露，90.2%的修改未在任何平台披露。
研究结论： 本研究识别出改善睡眠障碍试验预先指定结局变更报告的机会，尽管存在现行监管保障措施。加强预注册、增强编辑监督和促进透明度可能有助于更好地维护患者信任和循证医疗。
