Nature：科学家发现癌症治疗靶点一个此前未知的机制，可以解释其毒副作用

　　

Wee1抑制剂是一种很有前景的新型癌症疗法，但其严重的副作用阻碍了其在临床上的应用。如今，来自英国医学研究委员会医学科学实验室（LMS）、牛津大学和伦敦大学学院（UCL）的研究人员发现了Wee1一个此前未知的机制，这或许可以解释这些副作用。该发现有望重新调整此类药物的临床应用方向，帮助识别最有可能从治疗中获益的患者，并指导开发更安全、更具靶向性的疗法。 

毒副作用正在阻碍一项前景可观的、使用Wee1抑制剂治疗癌症患者的临床试验。发表在《自然》杂志上的一项研究，结合了数学建模和实验室实验等跨学科方法，或许能够解释这些不良反应，并为改善治疗效果或更好地识别最有可能获益的患者群体指明方向。 

细胞拥有多种保护机制来阻止导致癌症的DNA损伤。其中最重要的机制之一是抑癌蛋白p53，它能在检测到DNA损伤时阻断细胞周期。然而，大约一半的癌症中p53处于失活状态，使得受损细胞得以继续生长。Wee1构成第二道防线，如同备用刹车一般，阻止DNA受损细胞进入细胞分裂。由于p53突变的癌症依赖于这道剩余的保护机制，Wee1已成为一个极具潜力的药物靶点。研究人员现在发现，除了这一已知的功能外，Wee1在健康细胞的细胞周期早期还发挥着此前未被重视的作用。 

“Wee1在细胞周期后期阶段的研究非常深入，因为靶向其活性进行癌症治疗是合理的，”伦敦医学科学研究所（LMS）细胞周期控制研究组负责人Alexis说道。“然而，基于这些功能很难解释Wee1抑制剂在患者身上产生的副作用，因此我们开始思考，这种Wee1酶是否还有其他我们尚未认识到的功能，可以解释这些副作用。我们希望在细胞周期的早期阶段进行研究，看看是否遗漏了什么。” 

尽早采取行动 

研究团队着手质疑人们对Wee1在早期细胞周期阶段作用的既有认知，他们构建了一个数学模型来预测抑制Wee1的影响。但当团队在健康细胞和癌细胞中测试该模型的预测结果时，他们发现科学文献中对Wee1活性的描述是错误的。Alexis说：“我们很快发现，我们基于文献中关于Wee1的研究模型是错误的，因为这与我们在细胞中观察到的情况不符。人们忽略了Wee1的一个早期功能。”  

在健康细胞中，一种蛋白质降解复合物通过分解DNA复制所需的分子来阻止DNA复制的启动。Wee1有助于在细胞周期早期关闭该复合物，从而使DNA复制得以开始。如果没有Wee1，蛋白质降解复合物将持续活跃，延缓或阻止细胞完成细胞周期。 

“我们认为，患者接受这些Wee1抑制剂治疗时，会阻止他们体内正常的快速增殖细胞（例如结肠和血液系统中的细胞）开始复制，”Alexis说。“因此，这些细胞停滞不前，无法产生新的细胞，这可能是造成一些毒副作用的原因。” 

为那些最有可能从中受益的人提供更有效的治疗 

如果副作用与Wee1在蛋白质降解复合物中的作用有关，研究人员认为，该复合物活性降低的癌症可能对Wee1抑制剂特别敏感。这可能创造一个治疗窗口，在此窗口内，较低剂量的药物即可杀死癌细胞，同时最大限度地减少对健康细胞的损伤并降低副作用。 

另一种方法是更有选择性地靶向 Wee1。“我们也在考虑是否有其他方法可以抑制 Wee1，从而绕过这种早期细胞周期功能，”Alexis 说，“不过，如何实现这一点还在研究中。” 

改进临床试验，提升癌症治疗水平 

令人惊讶的是，我们发现了一个在临床试验前已被彻底研究过的药物靶点竟然具有如此重要的作用。“既然我们已经发现了Wee1的这个新功能，那么它是否还有其他我们尚未认识到的功能？由于我们没有在正确的阶段进行研究，它还有哪些我们尚未发现的作用？”Alexis问道。 

另一个紧迫的目标是在临床前模型和目前正在接受Wee1抑制剂临床试验的患者中进一步验证这项研究的预测结果。将这一新认识应用于正在进行的临床试验，有望彻底改变Wee1抑制剂的前景，帮助克服阻碍其研发的副作用，并为患者带来新的希望。 

这项工作是伦敦数学学会 (LMS)、伦敦大学学院的 Hiro Yamano 和已故的牛津大学 Béla Novák 合作的一部分。