新型PINK1激动剂MTK458通过抑制cGAS-STING-NF-κB通路保护脑内出血后继发性血脑屏障完整性

《Scientific Reports》：PINK1 agonist MTK458 attenuates cerebral edema by protecting blood-brain barrier integrity in intracerebral hemorrhage mice

　　

摘要

继发性血脑屏障（BBB）破坏和血管源性水肿是脑内出血（ICH）后神经功能恶化的驱动力，但目前仍缺乏针对性疗法。PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）是一种神经保护性激酶，但其在ICH诱导的BBB损伤中的作用尚不明确。本研究探讨新型PINK1激动剂MTK458能否在ICH后保护BBB完整性并阐明其机制。采用ICH小鼠模型，腹腔注射给予MTK458（10、50、100 mg/kg）。通过脑含水量测定、BBB完整性检测及神经功能损伤评估来评价MTK458的疗效。建立血红蛋白刺激的BV2小胶质细胞-bEnd.3内皮细胞共培养体系，以评估MTK458对体外小胶质细胞介导的BBB紧密连接丢失的影响。ICH后PINK1表达显著下调，以72 h时降至最低水平。MTK458（50 mg/kg）在体内减轻了伊文思蓝外渗和脑水肿，抑制了小胶质细胞活化和神经炎症，减少了神经元凋亡，并改善了急性和亚急性神经功能。在体外，MTK458逆转了BV2细胞中血红蛋白诱导的PINK1丢失，减少了BV2对bEnd.3紧密连接的损伤。机制研究表明，MTK458恢复了小胶质细胞中PINK1的表达，抑制了活性氧（ROS）产生和胞质线粒体DNA泄漏，从而抑制了cGAS-STING-NF-κB信号通路的激活，导致MMP-9抑制以及ZO-1/occludin的保护。与此一致的是，STING激动剂二聚体酰胺苯并咪唑（diABZI）逆转了MTK458对MMP-9的抑制作用，消除了其对紧密连接的保护作用，并损害了BBB完整性。MTK458通过激活PINK1、抑制cGAS-STING-NF-κB通路、减少小胶质细胞MMP-9释放、保护BBB完整性、减轻水肿和神经炎症以及改善神经功能结局，为ICH继发性损伤提供了一种新型治疗策略。