PRMT5通过介导组蛋白H4甲基化调控组蛋白转录与稳态以维持基因组完整性

《Nature Communications》：PRMT5 activity sustains histone production to maintain genome integrity

组蛋白将DNA包装成核小体，形成染色质，从而保护基因组完整性。适当的组蛋白表达对于细胞增殖和染色质组织至关重要，然而组蛋白供给的上游调控机制仍未完全阐明。PRMT5是一种蛋白质精氨酸甲基转移酶，催化精氨酸残基的对称二甲基化，在癌症中经常过度表达，并在多项临床试验中作为靶点，但其对细胞至关重要的功能仍不清楚。利用时间分辨的新生转录谱分析、定量蛋白质组学和成像技术，我们证明PRMT5活性对于维持S期的组蛋白转录和组蛋白合成是必不可少的。PRMT5的抑制或敲低会导致组蛋白mRNA快速、且不依赖于p53的耗竭，从而导致组蛋白的丧失和复制相关核异常的积累。组蛋白基因转录因子HINFP的平行耗竭会产生类似的基因组不稳定性，将组蛋白生产缺陷与基因组完整性丧失联系起来。我们进一步证明组蛋白H4在组蛋白基因和组蛋白位点体（HLBs）中积累，并且H4R3me2s在HLBs中富集。这些发现支持了一个模型，即PRMT5介导的组蛋白H4甲基化调控组蛋白转录。我们的研究结果确立了PRMT5作为组蛋白稳态中央协调者的地位，并为其在增殖细胞中的必需作用提供了机制依据。