长期 TFE3 持续激活破坏细胞稳态揭示 TFE3-NDD 神经发育缺陷机制

《Nature Communications》：Chronic TFE3 activation in TFE3-associated neurodevelopmental disorder drives metabolic rigidity, lysosomal failure, and cell-extracellular matrix destabilization

　　

摘要

转录因子TFE3协调细胞对压力的适应。虽然其急性激活具有细胞保护作用，但长期TFE3调控失调与多种病理情况相关。本文研究了TFE3-NDD的细胞特征，这是一种新近发现的神经发育障碍，由破坏TFE3-Rag GTP酶相互作用的突变引起，导致TFE3在细胞核中持续存在。利用患者来源的成纤维细胞，我们发现TFE3-NDD主要是一种代谢和稳态障碍。突变细胞向氧化磷酸化（OXPHOS）途径发生显著转变，从而导致代谢僵化及对能量不足的敏感性增加。尽管溶酶体体积显著增大，但仍观察到一系列矛盾性的变化：酸化功能受损、蛋白酶成熟障碍、溶酶体外排增加以及组织蛋白酶K分泌异常。这种分泌表型伴随着细胞与细胞外基质界面的不稳定，表现为迁移能力下降、肌动蛋白-肌球蛋白张力与黏附斑成熟之间的协同作用受损，以及突触稳定因子缺失。值得注意的是，TFE3-NDD在氧化磷酸化和铁死亡（ferroptosis）抗性方面与TFE3依赖性癌症（如肾 traslocation 细胞癌）具有相似特征。我们的研究揭示了这种保护性应激反应因子的长期过度激活如何破坏细胞稳态，为TFE3-NDD相关的组织畸变和神经发育缺陷提供了机制解释。