Sevuparin辅助治疗儿童重症疟疾的Ⅰ期安全性与剂量探索临床试验

《Nature Communications》：Sevuparin in children with severe malaria: a phase I safety and dose-finding trial

　　

非洲儿童重症疟疾的死亡率仍然居高不下。Sevuparin作为一种肝素样化合物，作为辅助治疗，可能通过其对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）感染红细胞的作用来改善临床结局。一项在肯尼亚和赞比亚重症疟疾儿童中开展的Ⅰ期剂量探索试验，旨在采用持续再评估方法（continual reassessment method, CRM）确定Sevuparin的最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD），该药物在入组后0、8和16小时分三次输注给药（注册号：ISRCTN32271864）。主要终点为剂量限制毒性（dose limiting toxicity, DLT），定义为活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）＞95秒（正常值上限的2.5倍），剂量范围为1.5-6 mg/kg。次要终点包括乳酸清除率、寄生虫半衰期、24小时APTT以及3-4级严重不良事件。研究共入组23名儿童；其中20名被纳入主要分析，涵盖10个队列。数据监测委员会遵循模型建议，从1.5 mg/kg开始逐步递增剂量直至6 mg/kg，此时发生2例DLT。在剂量递减阶段，5 mg/kg和4 mg/kg剂量组均发生DLT。因此，最终确定的剂量为3 mg/kg。研究中有1例死亡（1/23，4.3%）、1例再入院和1例3级非DLT不良事件：均被判定与Sevuparin无关。最终确定Sevuparin的最大耐受剂量为3 mg/kg，每剂在0、8和16小时各输注一次，作为未来研究的推荐方案。

**论文解读：Sevuparin辅助治疗儿童重症疟疾的Ⅰ期安全性与剂量探索试验**

**研究背景与目的**

疟疾仍是撒哈拉以南非洲儿童住院和5岁以下儿童死亡的重要原因，估计每年导致约60万例死亡。2023年世界卫生组织（WHO）非洲区域占全球恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）疟疾病例的约94%和死亡人数的95%。尽管以青蒿素为基础的复方治疗已广泛使用，重症疟疾住院死亡率仍高达约7-8%，而脑型疟疾（深度不可唤醒昏迷）的死亡率约20-25%，数十年来几乎没有改善。目前最有前景的RTS,S/AS01和R21疫苗仅对非重症疟疾提供短期保护，对重症疟疾和死亡率的影响尚未充分评估。过去40年间，全球仅完成了33项重症疟疾支持性治疗临床试验，多为小规模单中心Ⅰ/Ⅱ期研究，无一显示获益，这凸显了严重疟疾支持治疗的临床研究缺口。

恶性疟原虫感染的红细胞（parasite-infected erythrocytes, iRBC）通过其表面的恶性疟原虫红细胞膜蛋白1（Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, PfEMP1）与内皮细胞及未感染红细胞黏附，形成微血管内 sequestration（寄生虫隔离），这是重症疟疾病理的核心环节。肝素既往作为辅助治疗被研究，但结果不一致，且存在抗凝相关风险。Sevuparin是一种化学修饰的低抗凝肝素衍生物，消除了与抗凝血酶III高亲和力结合的五糖结构域，保留了逆转iRBC黏附与玫瑰花结形成的能力，同时显著降低了对凝血功能的影响。基于此，研究人员假设在住院的重症疟疾儿童中，Sevuparin可逆转寄生虫隔离、改善微循环血流，从而降低血浆乳酸水平；而开展该Ⅰ期试验的首要目标是在儿童中确定合适的Sevuparin剂量。

**研究概述与主要结论**

该研究在肯尼亚Kilifi县医院和赞比亚Nchelenge圣保罗医院（经协议修订后加入）开展，采用持续再评估方法（continual reassessment method, CRM）确定Sevuparin在儿童重症疟疾中的最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD），同时评估乳酸清除率作为未来Ⅱ期试验主要终点的可行性。结果显示，MTD为3 mg/kg（于入组后0、8、16小时各输注一次），并确认了该剂量下的安全性。相关论文发表在《Nature Communications》。

**关键技术方法**

该研究为Ⅰ期开放标签剂量探索试验，采用持续再评估方法（CRM），预设剂量-毒性曲线与15%的靶毒性率；每队列入组2名儿童，数据监测委员会（Data Monitoring Committee, DMC）审查后按模型推荐确定下一队列剂量。样本队列来源为肯尼亚Kilifi县医院和赞比亚Nchelenge圣保罗医院，入组对象为3个月至12岁的重症疟疾患儿。APTT采用Sysmex CA-104半自动凝血分析仪检测；乳酸采用StatStrip? Lactate Metre测量；寄生虫血症通过血涂片显微镜检查评估，寄生虫清除半衰期用WWARN寄生虫清除率估算器计算；R包bcrm用于执行CRM模型。血小板计数<25 ×10⁹/L的儿童被排除。

**研究结果**

（一）剂量遵循情况。全部10个队列均按模型及DMC建议执行剂量方案。前4名儿童接受1.5 mg/kg起始剂量，随后每队列2名儿童依次接受3、4、4.5、5和6 mg/kg。在6 mg/kg剂量组（已累计入组14名儿童后）发生2例剂量限制毒性（dose limiting toxicity, DLT），DMC建议降至5 mg/kg，该剂量组2名儿童均发生DLT；随后降至4 mg/kg，2名儿童亦均发生DLT；最终降至3 mg/kg的末队列无DLT发生。

（二）主要终点。20名纳入主要分析的儿童中，共6名（30%）发生DLT，分别位于4、5、6 mg/kg剂量组（每组各2例）。多数DLT的APTT值处于>95 s至<110 s范围，仅有1名接受5 mg/kg的儿童APTT>110 s。DLT分别记录于给药后1小时（2例）和9小时（第二次给药后1小时，4例）；24小时时间点无DLT记录，总体平均APTT为36 s（SD 13.2）。所有DLT均为实验室异常，无任何临床出血事件。

（三）次要终点。在5-12小时的检测窗口内（对应8小时时间点），乳酸平均降低1.9 mmol/L（SD 3.1，测于18/20名儿童）；24小时时同样降低1.9 mmol/L（SD 0.6，测于19/20名儿童）。寄生虫半衰期仅可在5/20名儿童中估算（因该方法要求至少3次血涂片阳性），几何均数为6小时（95%CI 3.5-10.4小时）。9小时和24小时的血涂片中均未观察到成熟裂殖体。

（四）安全终点及额外分析。20名儿童中共报告7例3级不良事件，其中6例为上述实验室定义的DLT且无临床并发症，另1例为高热伴咳嗽。另有1例非致死性严重不良事件（因贫血再入院）和1例因疟疾并发症死亡，均经临床团队和独立审查判定为与Sevuparin无关。第28天随访未见神经系统后遗症。纳入全部23名儿童（含肯尼亚3名无APTT数据者）的额外分析结果与主要分析相似。

**讨论与结论**

研究人员指出，所有APTT-DLT均为临床静默，提示Sevuparin在最大耐受剂量下的良好安全性。研究中观察到的死亡率（4.3%）远低于根据PET评分预测的≥10%风险，亦低于SMAART观察性研究中昏迷合并代谢性酸中毒患儿的21%-34%死亡率，这可能与试验中的额外临床监测有关。试验的优势包括100%的剂量方案依从性、DLT停止规则依从性以及DMC的高效审查。局限性包括基线实验室指标不足（未行肾功能和PfHRP2检测）、血涂片采样频率有限（未完全符合WWARN标准）、未能动态检测裂殖体，以及CytoCam设备故障导致舌下微循环评估缺失。未来应开展多中心随机对照Ⅱ期试验，结合寄生虫学和药代动力学研究，进一步评估Sevuparin对重症疟疾儿童临床结局的影响。结论部分翻译为：研究人员确定了最大耐受剂量为3 mg/kg，并确认了Sevuparin作为重症疟疾儿童辅助治疗用于未来研究的安全性。