GRP75依赖的SIMPA介导细胞器间的质量控制

《Nature》：GRP75-dependent SIMPA mediates inter-organellar quality control

摘要线粒体被双层膜包裹，是一种半自主性细胞器，这使得它们极易受到全局和内部蛋白质稳态压力的影响。在蛋白质稳态和细胞器间水平上，已演化出多种监控机制来维持线粒体完整性和细胞健康。然而，蛋白质稳态损伤如何在细胞器间传递应激信号的精确机制，以及质控监控机制如何协调这些功能，仍然未知。我们在此报道，在蛋白质稳态压力下，受损的线粒体蛋白被隔离形成应激诱导的线粒体蛋白聚集体（SIMPAs），这些聚集体以空间受限的方式激活特定的质控机制，而不干扰线粒体网络。定量蛋白质组学和共聚焦光-电显微镜分析显示，SIMPA通过线粒体-内质网接触位点或线粒体相关膜介导细胞器间通讯。机制上，GRP75协调SIMPA的生物发生，并通过线粒体-内质网接触位点或线粒体相关膜局灶性激活内质网未折叠蛋白反应通路，以实现对SIMPA的靶向清除。功能上，在细胞和肝脏疾病模型中，我们发现依赖GRP75的SIMPA信号级联可减轻线粒体应激，并在蛋白毒性压力下维持线粒体完整性。总体而言，我们证明作为蛋白凝聚体的SIMPA充当线粒体质控的中心跨区室通讯枢纽，支持细胞和生物体适应性。