摘要
脓毒症是一种失调的宿主反应，其中过度炎症、免疫麻痹、淋巴耗竭、髓系功能障碍、组织损伤和病原控制缺陷常同时存在并随时间演变。因此，免疫检查点通路作为免疫恢复的候选靶点引起了广泛关注，但仅有受体上调并不能作为可靠的疗效信号。本综述围绕脓毒症免疫检查点靶向治疗，构建了一个基于细胞类型与疾病阶段的框架，并以TIM-3作为模型检查点节点。我们首先讨论了将检查点阻断策略从肿瘤和慢性感染领域迁移至急性异质性脓毒症时所面临的概念性陷阱。随后，我们探讨了为何免疫阶段应由动态的宿主反应状态而非单纯的时间节点来定义，以及为何必须根据检查点信号的细胞来源对其进行解读，这些细胞来源包括效应淋巴细胞、NKT细胞、CD4+ T细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞以及抑制性髓系群体。TIM-3恰好体现了这种复杂性。在与脓毒症相关的研究中，TIM-3已被发现与NKT细胞及肝脏CD8+ T细胞凋亡、CD4/HMGB1/TIM-3轴介导的低反应性、Galectin-9相关配体效应，以及涉及磷脂酰丝氨酸阳性碎片、细胞外囊泡和组织稳态的潜在髓系或组织驻留功能有关。上述发现表明，不宜将TIM-3简单地视为一种单一功能的抑制性受体，也不应假设抗体阻断、配体干预、受体基因突变以及Galectin–糖苷干扰作用于相同的生物学过程。我们提出，未来的检查点靶向研究应以免疫状态而非综合征型脓毒症作为入组标准；整合炎症负荷、固有免疫功能、淋巴功能和配体微环境等多维信息；并优先选择机制性终点，例如淋巴细胞凋亡、IFN-γ恢复、单核细胞HLA-DR恢复、LPS诱导的TNF应答、细菌清除效率以及继发感染风险。未来脓毒症的精准免疫调节研究应着眼于评估已定义的检查点相关功能环路，而非仅凭受体表达水平推断治疗价值。
