膳食与循环晚期糖基化终末产物与健康年轻人炎症及认知功能的关系

《Nutrients》：Dietary and Circulating Advanced Glycation End Products in Relation to Inflammation and Cognitive Function in Healthy Young Adults

　　

摘要专业翻译 背景： 晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）可能将饮食、系统性炎症与认知功能联系起来；然而，在健康年轻成年人中的证据有限。目的： 本研究旨在检验膳食AGE（dAGE）摄入、循环AGE–RAGE生物标志物、炎症及氧化–抗氧化标志物与认知表现之间的关联。方法： 这项横断面研究纳入了19–26岁的健康年轻成年人。研究人员采用食物频率问卷（food-frequency questionnaire, FFQ）和三天膳食记录（three-day food record, 3D-FR）估算dAGE摄入量。研究人员测量了血清AGEs（sAGEs）、可溶性RAGE（sRAGE）、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、丙二醛、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽。认知表现采用数字广度顺背、倒背及总分和Stroop干扰进行评定。研究人员分别建立多变量线性回归模型，调整年龄、性别、体质指数和贝克抑郁量表-II得分，并采用Benjamini–Hochberg错误发现率校正。研究人员采用协变量调整的偏最小二乘结构方程模型（PLS-SEM）检验预先设定的sAGE–sRAGE–炎症通路。结果： 在相关性分析中，采用FFQ和3D-FR估算的dAGE摄入与sAGE浓度无显著关联（p > 0.05）。在单独回归模型中，较高的sAGEs（β = ?0.36, 95% CI ?0.54至?0.16）和TNF-α（β = ?0.33, 95% CI ?0.53至?0.13）经错误发现率校正后与较差的数字广度倒背表现相关。其他认知关联均未保持显著。在PLS-SEM中，sAGEs与sRAGE呈正相关（β = 0.505, p < 0.001），sRAGE与炎症呈正相关（β = 0.601, p < 0.001）。较高的炎症水平与较差的数字广度倒背表现相关（β = ?0.398, 95% CI ?0.697至?0.110, p = 0.009），而sRAGE–数字广度倒背的直接路径不显著。研究结果支持sRAGE通过炎症与数字广度倒背之间存在间接负向关联（β = ?0.239, 95% bootstrap CI ?0.457至?0.057）。结论： 总之，在健康年轻成年人中，较高的循环sAGEs和TNF-α浓度与较差的工作记忆表现相关，尤其在数字广度倒背任务中；而估算的dAGE摄入与认知表现无显著关联。需要更大样本的纵向研究来确定时间顺序并确认这些关联的显著性。

论文解读

一、研究背景与问题

认知健康是健康老龄化的重要组成部分，涵盖注意力、记忆、学习、执行功能和处理速度等多个领域。尽管临床明显的认知衰退，特别是流体能力的下降，通常在成年后期才变得突出，但认知脆弱性的轨迹在生命早期即已形成，符合生命全程发展观。低度系统性炎症、氧化应激和代谢功能障碍在生命全程中均与较差的认知功能相关。因此，在年轻成年期识别与这些过程相关的可改变因素，可能有助于终身维护认知健康。营养因其调节代谢、炎症和氧化通路的潜力而受到广泛关注。

晚期糖基化终末产物（AGEs）是饮食、系统代谢与认知功能之间潜在的生化联系之一。AGEs是一组异质性、主要为不可逆的化合物，由还原糖与蛋白质、脂质或核酸之间的非酶促反应形成。AGEs可在高血糖和氧化应激条件下内源性产生，也可通过饮食外源性获得。采用干热方法（如油炸、烧烤、烘烤和烘焙）加工或烹饪的食物通常比湿热方法制备的食物含有更高的AGE浓度。膳食AGE（dAGE）摄入可通过食物选择和烹饪方式加以改变，因此与营养研究相关。尽管dAGEs经胃肠道吸收并进入系统池，但膳食摄入与循环AGE浓度之间的定量关系仍不清楚。

AGEs的部分生物学效应通过晚期糖基化终末产物受体（RAGE）介导。AGE与膜结合RAGE的相互作用激活细胞内信号通路，包括核因子κB，促进活性氧（ROS）产生，并刺激白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎介质表达。AGE–RAGE轴促进内皮功能障碍、线粒体功能障碍和慢性低度炎症。可溶性RAGE（sRAGE）包括经蛋白水解脱落产生的cRAGE和经选择性剪接产生的esRAGE。sRAGE传统上被视为诱饵受体，但其与炎症的关系证据不一致。

年轻成年期是建立饮食行为和长期认知健康的重要时期。大学生可能特别容易出现不规律进餐、频繁食用加工或快餐食品、考试相关压力和睡眠紊乱，这些都可能影响dAGE摄入和认知表现。以往研究多在老年人、2型糖尿病患者和认知障碍患者中检验膳食AGE摄入、循环AGE–RAGE相关标志物与认知表现的关系，但在健康年轻成年人中的证据不足。本研究旨在填补这一空白。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项横断面研究，于2023年11月至2024年4月在土耳其阿塔图尔克大学健康科学学院招募健康年轻成年人。经筛选，最终纳入90名参与者，其中26.7%为男性，73.3%为女性，平均年龄22.2 ± 1.3岁。

研究人员采用食物频率问卷（FFQ）和三天膳食记录（3D-FR）评估膳食摄入，并使用Uribarri等人开发的食品AGE数据库估算dAGE摄入。血清AGEs（sAGEs）、sRAGE、TNF-α和IL-6采用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒测量；超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）采用分光光度法测定。认知表现采用韦氏成人智力量表修订版（WAIS-R）的数字广度分量表和Stroop测试TBAG表评估。抑郁症状采用贝克抑郁量表-II（BDI-II）评估。

统计方法包括：Shapiro–Wilk检验评估分布；Pearson或Spearman相关分析评估配对相关性，采用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正；分别建立多变量线性回归模型，调整年龄、性别、体质指数（BMI）和BDI-II得分；采用偏最小二乘结构方程模型（PLS-SEM）检验预先设定的通路，炎症构念由IL-6和TNF-α形成，采用10,000次自助法重抽样进行统计推断。

三、研究结果

3.1 参与者一般特征

90名健康年轻成年人中，平均dAGE摄入经FFQ测定为14,067.7 ± 6516.8 kU/天，经3D-FR测定为10,168.5 ± 5409.7 kU/天。平均sAGE和sRAGE水平分别为308.9 ± 189.6 ng/mL和1140.9 ± 787.9 pg/mL。TNF-α和IL-6中位数分别为157.1 ng/L和16.0 ng/L。数字广度总分为13.8 ± 3.6，Stroop干扰得分为18.1 ± 3.9。

3.2 相关性分析

相关性分析显示，sAGE与sRAGE（r = 0.505, p < 0.001）、TNF-α（ρ = 0.397, p < 0.001）和IL-6（ρ = 0.488, p < 0.001）呈显著正相关。sRAGE与TNF-α（ρ = 0.318, p = 0.002）和IL-6（ρ = 0.487, p < 0.001）呈正相关。较高的sAGE与较低的数字广度倒背得分相关（r = ?0.291, p = 0.005）。较高的TNF-α和IL-6也与较低的数字广度倒背得分相关。所有报告的相关性经FDR校正后仍显著。dAGE摄入与循环AGE–RAGE生物标志物或认知结果之间无显著相关性。

3.3 回归分析

在调整年龄、性别、BMI和BDI-II得分的单独多变量线性回归模型中，经FDR校正后，较高的sAGEs（β = ?0.35, 95% CI [?0.54, ?0.15]）和TNF-α浓度（β = ?0.33, 95% CI [?0.53, ?0.13]）与较低的数字广度倒背得分显著相关。其他认知结果未观察到FDR显著的关联。

3.4 PLS-SEM

炎症构念的评估显示IL-6和TNF-α之间无问题性共线性（VIF = 1.781）。IL-6对炎症构念贡献显著（外权重 = 0.808, p < 0.001；外载荷 = 0.981）。TNF-α的外权重不显著（0.260, p = 0.350），但其绝对外载荷令人满意（0.796），因此保留。

结构模型中，sAGEs与sRAGE呈正相关（β = 0.505, p < 0.001），sRAGE与炎症构念呈正相关（β = 0.601, p < 0.001）。较高的炎症水平与较差的数字广度倒背表现相关（β = ?0.398, p = 0.009）。dAGE摄入与sAGEs无显著关联。sRAGE到数字广度倒背的直接路径不显著（β = 0.125, p = 0.379）。

特定间接效应分析支持sAGEs通过sRAGE与炎症之间存在正向间接关联（β = 0.303），以及sRAGE通过炎症与数字广度倒背之间存在负向间接关联（β = ?0.239）。从sAGEs经sRAGE单独到数字广度倒背的间接路径未获支持。

在协变量调整的PLS-SEM中，炎症与数字广度倒背（β = ?0.398, p = 0.009）和数字广度总分（β = ?0.308, p = 0.034）呈负相关，但与数字广度顺背或Stroop干扰无显著关联。

四、讨论与结论

研究人员首次在健康年轻成年人样本中综合检验了dAGE摄入、循环AGE–RAGE水平、系统性炎症和氧化–抗氧化状态与注意力和工作记忆表现的关系。主要发现包括：dAGE摄入与sAGE浓度无关；较高的sAGEs与较高的sRAGE相关，而较高的sRAGE与包含IL-6和TNF-α的炎症构念强相关；较高的sAGE和TNF-α浓度与较差的数字广度倒背表现相关；在PLS-SEM中，较高的炎症水平与较差的数字广度倒背表现相关，sRAGE通过炎症与工作记忆存在间接负向关联。

这些发现表明，循环AGE–RAGE相关生物标志物和炎症活动与健康年轻成年人工作记忆中信息的维持和心理重排有关，而估算的dAGE摄入未检测到相应关联。数字广度倒背比顺背对工作记忆操作的要求更高，这可能解释了关联的领域特异性。

研究优势包括综合评估多种生物标志物和认知结果、采用两种膳食评估方法、预先调整混杂因素，以及结合传统回归和PLS-SEM。局限性包括横断面设计无法确定时间顺序和因果关系、样本量较小、女性占比较高、可能存在未测量的混杂因素、dAGE估算存在测量误差、sAGE检测可能无法区分特定AGE化合物、总sRAGE测量未区分cRAGE与esRAGE，以及认知评估未涵盖更广泛的认知领域。

研究结论： 在健康年轻成年人中，采用FFQ和三天膳食记录估算的膳食AGE摄入与循环AGE浓度无关。较高的血清AGE和TNF-α浓度经FDR校正后与较差的数字广度倒背表现相关，而数字广度顺背或Stroop干扰未见显著关联。PLS-SEM一致地识别出系统性炎症与数字广度倒背表现之间的负向关联，并提示sRAGE通过炎症与工作记忆之间存在间接关联。这些发现提示循环AGE–RAGE相关生物标志物和炎症活动与健康年轻成年人工作记忆中信息的维持和心理重排相关，而估算的膳食AGE摄入未检测到相应关联。鉴于横断面设计，这些发现应解释为关联而非AGE–RAGE–炎症–认知因果通路的证据。需要更大、更具代表性的样本进行纵向研究以确认这些发现并阐明其时间和生物学意义。