《International Journal of Molecular Sciences》：MicroRNAs’ Therapeutic Potential in Multiple Human Diseases
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微小RNA（miRNA）是一类广泛存在于包括动物、植物和真菌在内的多细胞真核生物中的短单链非编码RNA。其长度通常约为22个核苷酸（部分为22–25个核苷酸），主要定位于非编码基因组区域，并具有高度的进化保守性。作为基因表达的关键转录后调控因子，miRNA属于
微小RNA（miRNA）是一类广泛存在于包括动物、植物和真菌在内的多细胞真核生物中的短单链非编码RNA。其长度通常约为22个核苷酸（部分为22–25个核苷酸），主要定位于非编码基因组区域，并具有高度的进化保守性。作为基因表达的关键转录后调控因子，miRNA属于非蛋白质编码分子。它们与靶mRNA的3′非翻译区（3′UTR）互补结合。这种相互作用可触发mRNA降解或抑制蛋白质翻译。由此，miRNA调控了约30%的细胞蛋白表达。miRNA的生物发生受到精密调控。miRNA表达异常会改变疾病相关基因和信号通路，进而驱动多种人类疾病的发生、发展和病理过程。本综述概述了miRNA功能在多种疾病中的研究进展，涵盖神经系统疾病、代谢性疾病、肿瘤及心血管疾病。
1. 引言
该综述基于PubMed、Web of Science和Scopus数据库（2010年1月至2024年12月）的文献检索，重点整合了miRNA在神经系统、代谢、肿瘤、心血管及肾脏疾病中的调控证据。现有多数综述仅关注单一器官系统，而本综述系统分析了多个疾病领域的miRNA功能，并评估了其作为诊断标志物和治疗靶点的临床转化前景。
2. miRNA的生物发生与调控机制
miRNA生物合成经历核内加工和胞质成熟。RNA聚合酶II转录生成原始miRNA（pri-miRNA），Drosha/DGCR8复合体切割产生茎环前体miRNA（pre-miRNA），Exportin-5将其转运至胞质，Dicer进一步加工生成双链RNA，其中一条链成为成熟miRNA并组装进RNA诱导沉默复合体（RISC），与靶mRNA的3′UTR结合，导致mRNA降解或翻译抑制。该多步骤过程严格调控miRNA的丰度，紊乱可影响炎症、凋亡、增殖和纤维化等核心生物学事件。
3. miRNA与中枢神经系统疾病
3.1 癫痫
研究表明miR-134、miR-135a、miR-324-5p和miR-137等参与癫痫发生或急性发作调控。抑制miR-134可减轻小鼠癫痫发作，沉默miR-135a或抑制miR-324-5p可减少发作频率，miR-137模拟物可延长惊厥潜伏期。循环miRNA（如血清miR-146a）在难治性癫痫患者中表达改变，但不同队列存在不一致结果，需大样本验证。
3.2 卒中
在脑梗死中，miR-17-92簇通过PI3K/Akt/mTOR通路促进轴突和髓鞘重塑，miR-126经VEGFR2促进血管新生和神经修复。miR-155加重缺血后神经炎症，miR-497促进缺血再灌注损伤后神经元凋亡。循环miR-124和miR-9在患者血浆中表达变化，但各队列间差异明显。
3.3 帕金森病
miR-155调控小胶质细胞介导的神经炎症，但其功能在不同模型中存在矛盾结论。miR-205下调导致LRRK2表达升高，增加疾病易感性；miR-34b/c下调α-突触核蛋白表达；脑脊液miR-132在患者队列中表达改变。
3.4 阿尔茨海默病
在多种AD动物模型中，miR-200b/c可预防记忆和学习缺陷，miR-188-5p对抗Aβ42引起的突触毒性，miR-132、miR-219-5p和miR-483-5p降低tau磷酸化，miR-31-5p下调BACE1减少淀粉样沉积，miR-326通过凋亡信号改善认知。但动物模型与患者外周血数据的一致性有限。
3.5 多发性硬化
miR-326促进Th17细胞分化，let-7i抑制调节性T细胞分化，miR-155在EAE模型中放大中枢炎症。血清miR-21在患者中表达改变，可能反映炎症负担，但受疾病活动度和治疗状态影响而存在矛盾。
3.6 创伤性脑损伤
miR-124抑制TLR4诱导小胶质细胞M2极化，miR-873a-5p抑制NF-κB促进M2极化，miR-124-3p抑制神经元自噬，miR-17-92簇促进神经发生和血管新生，从而改善TBI后功能恢复。
3.7 脊髓损伤
miR-133b激活ERK1/2、STAT3和CREB通路促进轴突再生，miR-29b调节神经再生，miR-544减轻炎症，miR-199a-3p/145-5p轴促进轴突生长并抑制凋亡，共同促进脊髓损伤后修复。
4. miRNA与糖尿病
在1型糖尿病中，miR-181a靶向PTEN激活自身免疫，miR-142-3p抑制Tet2损害调节性T细胞功能，miR-92a靶向Ctla4、Foxo1等促进自身免疫。在2型糖尿病中，miR-130a/b和miR-152调节糖酵解降低胰岛素合成，miR-7抑制胰岛素基因转录，而miR-30d和miR-124a促进胰岛素分泌。miR-146a具有抗炎保护作用，与IL-8水平负相关，并可缓解高脂饮食诱导的脂肪组织炎症。
5. miRNA与肿瘤
miR-21作为典型致癌miRNA，抑制PTEN、PDCD4等抑癌因子，促进乳腺癌和非小细胞肺癌进展，循环miR-21水平与预后和耐药相关。miR-29家族在肝癌和乳腺癌中低表达并发挥抑癌作用。let-7靶向HMGA2和RAS，体内递送可抑制肺癌进展。前列腺癌中miR-145调节多种癌基因，miR-148-3家族低表达可能作为抑癌标志物，miR-185功能结论尚不明确。肝细胞癌中miR-21和miR-221促进恶性进展，miR-155抑制SOCS1，miR-637下调减弱对STAT的抑制。
6. miRNA与心血管疾病
6.1 心力衰竭
miR-1254和miR-1306-5p与心衰患者死亡风险正相关。miR-132过表达驱动病理性心脏重构，其反义寡核苷酸CDR132L可逆转心肌肥大和纤维化。miR-208a抑制改善心脏重构，miR-652表达升高，LNA-antimiR-652可恢复心脏功能，miR-27b-3p经FGF1/PGC-1α增强线粒体氧化磷酸化。不同人群队列中某些循环miRNA预后价值不一致。
6.2 心肌梗死
miR-146a可预测不良预后，miR-222抑制减轻心肌损伤，miR-92a阻断促进血管生长，miR-34家族抑制改善重构，miR-15抑制减小梗死面积，miR-22抑制激活自噬，miR-99a上调抑制凋亡，miR-214改善重构，miR-133介导抗凋亡，miR-210调节线粒体代谢。部分干预在不同实验条件下结果存在变异，需多中心验证。
6.3 心脏纤维化
miR-21和miR-208b激活TGF-β1/Smad3通路促进纤维化，miR-21在衰竭心脏成纤维细胞中高表达，antagomiR-21通过降低ERK-MAPK活性抑制纤维化。miR-29家族经TGF-β/Smad通路发挥抗纤维化作用，但人类组织数据有限且表达趋势不一致。
6.4 心律失常
miR-1抑制connexin43和Kir2.1，减慢传导并促心律失常，LNA-antimiR-1可逆转其作用。miR-26在心房颤动中下调，敲除促进房颤，过表达降低易感性。某些离子通道调控miRNA的作用具有心肌疾病背景依赖性。
6.5 动脉粥样硬化
miR-181b在ApoE?/?小鼠主动脉内膜和冠心病患者血浆中降低，其模拟物抑制NF-κB和斑块形成。miR-29抑制减小粥样斑块并增强稳定性，miR-33抑制改善巨噬细胞胆固醇外流，miR-302a促进胆固醇排泄，miR-126/126-5p调节内皮功能和单核细胞募集。部分干预结果在不同实验条件下不一致。
7. miRNA与肾脏疾病
miR-377促进肾小球纤连蛋白沉积，miR-21通过抑制PDCD4和PTEN在缺血性急性肾损伤中起保护作用，miR-668抑制MTP18减轻缺氧线粒体损伤，miR-34a调节ATG4B促进自噬而加重急性肾损伤。miR-21在不同肾疾病阶段具有双重作用，现有研究多来自细胞和动物模型，人体样本验证仍有限。
8. 讨论
同一miRNA在不同组织微环境中可发挥相反功能，如miR-21在肿瘤中致癌、在心脏促纤维化、在肾脏缺血中保护，因此需要组织选择性递送策略。外泌体是前景良好的递送平台，但仍存在规模化生产、质量控制和靶向修饰等问题。循环miRNA具有诊断潜力，但茎环RT-PCR、二代测序等技术差异会导致不同实验室结果不一致，需统一操作规范和大规模前瞻性队列验证。
9. 结论
miRNA是多种人类疾病的关键转录后调控因子，异常表达可导致多器官病理损伤。其特异性表达模式可作为诊断分子标志物，靶向干预在临床前研究中显示显著疗效。递送技术进步提升了体内稳定性和组织特异性，未来将推动miRNA相关诊断与治疗策略的临床转化。
