《International Journal of Molecular Sciences》：The Glymphatic–Meningeal Lymphatic System and Autophagy in ME/CFS and Long COVID: A Mechanistic Perspective
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肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和SARS-CoV-2感染后急性后遗症（Long COVID）是复杂的多系统疾病，影响全球6000万至4亿人口。它们被视为感染后疾病，并共享相似的生物学机制，包括免疫失调、直立不耐受和认知功能障碍，凸显了两种疾病之
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和SARS-CoV-2感染后急性后遗症（Long COVID）是复杂的多系统疾病，影响全球6000万至4亿人口。它们被视为感染后疾病，并共享相似的生物学机制，包括免疫失调、直立不耐受和认知功能障碍，凸显了两种疾病之间的显著重叠。持续性疲劳、睡眠功能障碍、劳累后不适和脑雾是其中一些最常见且最令人衰弱的症状。尽管已有广泛研究，这些疾病仍无法治愈，没有有效治疗方法，也没有简单的诊断检测。它们越来越多地被理解为异质性、多系统疾病，涉及神经系统症状，具有不同的严重程度和多样的潜在生物学异常。近期，类淋巴功能障碍和自噬损伤已被提出作为这些疾病病理生理学的机制特征的一部分，本视角文章对此进行了更全面的讨论。鉴于类淋巴系统和脑膜淋巴系统在功能上整合，研究人员将尝试描述该系统提供的代谢废物清除机制如何与自噬协同维持脑稳态。研究人员将提供错误折叠蛋白毒性的一些既定机制特征，探讨它们在引起类淋巴功能障碍和损害自噬中的作用，并讨论治疗干预的可能性。
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）与SARS-CoV-2感染后急性后遗症（Long COVID，长新冠）是影响全球6000万至4亿人的复杂多系统疾病。两者被视为感染后疾病，共享免疫失调、直立不耐受和认知功能障碍等机制，并表现出高度重叠。持续性疲劳、睡眠障碍、劳累后不适（PEM）和脑雾是常见且致残的症状。目前尚无治愈方法，缺乏有效治疗和简单诊断。近期，类淋巴功能障碍和自噬损伤被提出可能参与这些疾病的病理生理。本文旨在从机制角度阐述类淋巴-脑膜淋巴系统与自噬如何协同清除错误折叠蛋白，从而维持中枢神经系统（CNS）稳态，并探讨治疗干预的可能性。
研究人员整合现有证据，提出错误折叠蛋白聚集体是连接类淋巴-脑膜淋巴系统与自噬-溶酶体途径的共同底物。该“机械-生化”协同清除网络受损可导致蛋白毒性积累，驱动神经炎症和多种症状。该视角的独特之处在于区分了自噬的具体亚型（如线粒体自噬、聚集体自噬等），并分析特定细胞类型（神经元、星形胶质细胞等）中的自噬功能障碍。其意义在于为ME/CFS与长新冠的神经系统机制提供新假说，并提示针对自噬调控的潜在治疗策略。
本文为观点综述，未进行原始实验，无样本队列。研究人员采用文献综合与机制推理方法，引用已发表的ME/CFS血清蛋白聚集倾向研究、淀粉样纤维蛋白微血栓检测、基于MRI的类淋巴功能影像学证据，以及细胞和动物模型结果，系统分析错误折叠蛋白来源、选择性自噬亚型及其调控因子。
2. 类淋巴-脑膜淋巴系统：该系统与脑膜淋巴管构成协作轴，脑脊液（CSF）经脑实质流动，将代谢废物推入蛛网膜下腔和脑膜淋巴管，最终汇入深颈淋巴结。该通路与周围免疫系统沟通，其障碍会导致错误折叠蛋白积聚，引起神经炎症和认知下降。
3. 蛋白稳态与自噬：蛋白稳态（proteostasis）由分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬三大系统维持。自噬通过自噬体降解大型蛋白聚集体和受损细胞器。神经元不能分裂，特别依赖自噬清除废物；自噬受损可导致毒性蛋白积累。
4. 自噬、昼夜节律与睡眠障碍：自噬在睡眠期间更活跃，受生物钟蛋白BMAL1调节。睡眠不足会减弱自噬和类淋巴清除，加重废物堆积。ME/CFS和长新冠患者存在非快速眼动（NREM）睡眠不稳定，与自噬/类淋巴功能障碍可能相互恶化。
5. 自噬、疲劳、PEM与疼痛：研究发现自噬障碍与疲劳和PEM相关，并可能通过神经炎症介导。分子伴侣反应缺陷和ATP耗竭（如ME/CFS线粒体功能障碍）可促进蛋白错误折叠。自噬调节慢性疼痛和神经病理性疼痛，与纤维肌痛有重叠。
6. 错误折叠蛋白的来源：包括6.1部分折叠中间体、6.2细胞碎片、6.3衰老细胞、6.4胞内病原体（如EBV、伯氏柯克斯体诱导内质网应激）、6.5肠道微生物组、6.6轴突损伤/脱髓鞘、6.7氧化应激与脂质过氧化、6.8纤维蛋白原耐药微血栓、6.9代谢失调。这些来源均已在ME/CFS或长新冠中有报道。
7. 自噬类型：包括7.1聚集体自噬、7.2线粒体自噬、7.3内质网自噬、7.4异源自噬（含病毒自噬）、7.5过氧化物酶体自噬、7.6铁蛋白自噬、7.7脂噬、7.8糖原自噬。这些亚型功能障碍均可能与疾病病理有关。
8. 特定细胞类型中的自噬：8.1神经元对蛋白积聚高度敏感；8.2星形胶质细胞自噬可防止蛋白堵塞血管周围间隙，维持类淋巴功能；8.3小胶质细胞自噬清除淀粉样蛋白，防止神经炎症；8.4 T细胞自噬维持功能和防止耗竭；8.5中性粒细胞自噬参与吞噬和病原体清除。
9. 促进蛋白错误折叠和聚集的因素：9.1脂多糖（LPS）诱导错误折叠并抑制自噬；9.2交叉播种使聚集体作为模板催化其他蛋白错误折叠；9.3病毒（EBV、CMV、SARS-CoV-2）可作为催化表面促进淀粉样聚集。
10. “感染性”：错误折叠蛋白可通过“类朊病毒”机制自我增殖。SARS-CoV-2刺突蛋白含类朊病毒结构域，可能与淀粉样微血栓形成有关。
11. 膜水平的细胞毒性：蛋白寡聚体可破坏质膜、溶酶体膜和线粒体膜，形成孔洞和通透化，导致溶酶体酶泄漏和细胞死亡。溶酶体膜完整性对自噬及mTORC1活性至关重要。
12. 氨失调与自噬：自噬与尿素循环协作调节氨稳态。自噬障碍可致高氨血症，进而引起神经炎症和类淋巴功能障碍。
13. 环境因素：化学物质、重金属和农药可抑制自噬，如诱导溶酶体膜透化或直接抑制溶酶体酶活性。
14. 自噬、氧化应激、炎症与自身免疫：低水平活性氧（ROS）能触发自噬，但慢性氧化应激会损伤自噬并导致线粒体自噬受损和NLRP3炎症小体过度激活。自噬还清除炎症小体组分并调节自身免疫。
15. 异常自噬相关的症状/功能障碍：包括15.1神经功能障碍、15.2内皮功能障碍、15.3血脑屏障（BBB）功能障碍、15.4线粒体功能障碍和碎片化、15.5肥大细胞活化、15.6血小板过度活化、15.7凋亡、15.8生态失调、15.9自主神经功能障碍（如POTS/直立不耐受）、15.10乳酸酸中毒、15.11脑血流减少、15.12嗅觉功能障碍。
16. 自噬调控因子及治疗靶点：包括16.1 mTOR1（低剂量雷帕霉素在ME/CFS中显示改善疲劳和PEM）、16.2 TFEB（在长新冠中下调）、16.3 AMPK（ME/CFS骨骼肌细胞中激活剂有效）、16.4 Beclin 1复合物、16.5 ULK1复合物、16.6 PINK1/Parkin通路、16.7 SIRT1、16.8 NRF2。
研究人员认为，类淋巴-脑膜淋巴系统负责细胞间“机械性”废物清除，自噬-溶酶体途径负责细胞内“生化性”降解，两者互补构成完整的脑废物清除网络。错误折叠蛋白聚集是连接两者功能障碍的核心因素，可导致神经炎症和多种症状。由于ME/CFS和长新冠是异质性综合征，该网络可能更适用于特定患者亚型。未来研究应确定哪些亚型最符合这些机制，并指导个性化治疗。研究人员建议采用“整体性”策略，同时改善类淋巴清除和自噬功能。
结论：本视角提出，类淋巴-脑膜淋巴系统与自噬-溶酶体途径的密切合作对于维持中枢神经系统组织稳态具有重要意义。这两个系统功能互补：一个提供细胞间废物的“机械性”冲洗，另一个在细胞内通过酶促降解将废物转化为可回收的无毒成分。该相互连接的废物清除网络可能在完成脑内废物清除过程中发挥重要作用。基于此，研究人员主张采用同时干预机械和生化组分的整体策略，可能比单一靶点更有效。希望本视角能指导未来研究，更好地理解ME/CFS和长新冠的神经学方面。
