维生素D在消化系统肿瘤中的作用：分子机制与临床证据

《International Journal of Molecular Sciences》：Vitamin D in Digestive Neoplasms: Molecular Mechanisms and Clinical Evidence

　　

摘要 消化系统肿瘤是全球主要的健康负担，占癌症发病率和死亡率的相当大比例。越来越多的关注集中在可能影响这些恶性肿瘤发生和发展的可改变因素上。其中，维生素D已成为一种潜在的保护因素，其缺乏常与胃肠道癌症风险升高和预后不良相关。本综述批判性地审视了关于维生素D及其受体在消化系统肿瘤发生中作用的现有证据。除了其在钙和骨稳态中的经典功能外，维生素D还对细胞增殖、分化、凋亡、血管生成、免疫调节和基因组稳定性等致癌过程中的基本细胞过程发挥多效性作用。实验研究表明，充足的维生素D状态或其类似物的给药可抑制肿瘤生长并增强对常规疗法的反应性。然而，流行病学和临床数据在不同癌症亚型、地理人群和维生素D评估方法之间仍不一致。该分析强调需要标准化维生素D水平的评估、阐明剂量-反应关系以及澄清与遗传多态性和环境暴露的相互作用。未来大规模、随机对照试验对于确立因果关系以及确定维生素D在预防和治疗策略中的最佳作用是必不可少的。综上所述，目前的研究结果支持这样一个假设，即维生素D不仅可作为预后的生物标志物，而且可作为消化系统肿瘤管理中有前景的辅助手段。

论文主体部分内容总结如下：

1. 3.
   维生素D与VDR的生理学
   维生素D是一种脂溶性维生素，其合成与代谢涉及复杂通路。皮肤中的7-脱氢胆固醇在紫外线B辐射作用下转化为前维生素D₃，再异构化为维生素D₃（胆钙化醇）。维生素D也可从食物中获得，而维生素D₂（麦角钙化醇）来源于植物。两种形式的维生素D在生理上是惰性的，需经肝脏羟基化为25-羟基维生素D（25(OH)D），这是主要循环代谢物和体内维生素D状态的指标。正常范围为30-50 ng/mL，缺乏定义为低于20 ng/mL。25(OH)D在肾脏或单核细胞中进一步羟基化为1,25-二羟基维生素D（1,25(OH)₂D或骨化三醇），即活性形式。维生素D代谢受细胞色素P450酶严格调控，其中CYP2R1催化肝脏羟基化，CYP27B1催化活性形式生成，而CYP24A1启动分解代谢。重要的是，CYP27B1和CYP24A1也在肾外组织包括胃肠道中表达，其局部表达可能调节组织特异性的活性维生素D可用性。维生素D通过与特异性维生素D受体结合发挥作用。VDR是核受体超家族成员，在包括小肠、结肠和胰腺在内的消化组织中表达。VDR作为转录因子，调控参与细胞生长、分化和凋亡的基因表达。此外，VDR还可与其他信号通路如Wnt/β-catenin通路相互作用。VDR的常见遗传多态性包括FokI、BsmI、ApaI和TaqI，其流行程度和癌症相关性在不同种族群体中存在差异，可能有助于解释维生素D效应的异质性。
2. 4.
   维生素D与致癌作用——分子机制
   越来越多的研究表明维生素D及其代谢产物可直接抑制多种肿瘤的发展与进展。维生素D缺乏与结肠癌、乳腺癌和前列腺癌风险增加相关。维生素D的经典基因组作用涉及活性代谢物1,25(OH)₂D₃与VDR结合，形成VDR-RXR复合物识别靶基因调控区的维生素D反应元件，从而调节转录。全基因组研究显示配体激活的VDR可结合数千个基因组位点，诱导表观基因组和转录组范围的改变。

4.1. 细胞增殖、细胞周期调控与凋亡

维生素D对高增殖率细胞具有生长抑制作用，已在黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌细胞系中观察到。这种作用依赖于VDR的存在。维生素D通过调控细胞周期相关基因如p21和CDK1的表达，以及与胰岛素样生长因子通路和转化生长因子β₂相互作用来调节细胞增殖。此外，维生素D可通过阻断Wnt信号通路中的β-catenin功能来介导生长抑制。维生素D还能通过增加促凋亡蛋白Bax和GoS2的合成以及减少抗凋亡蛋白Bcl2和Bcl-XL的合成来启动凋亡。

4.2. 抗炎与免疫增强效应

维生素D通过其受体VDR调节免疫细胞活性，降低促炎细胞因子的产生并增加抗炎细胞因子。维生素D还影响肠道黏膜屏障的完整性，防止细菌和内毒素传播。维生素D缺乏与消化系统肿瘤的发生发展风险增加相关。

4.3. 维生素D抗肿瘤作用的额外机制

4.3.1. 自噬

维生素D可触发自噬，诱导不依赖caspase和p53的生长停滞和细胞死亡，但尚无体内研究将自噬与维生素D的抗肿瘤作用直接联系起来。

4.3.2. DNA修复与氧化还原稳态

维生素D可调节抗氧化防御机制和细胞对氧化应激的反应，并通过诱导DNA修复基因ATM和RAD50的表达促进DNA双链断裂修复，从而维持基因组稳定性。

4.3.3. 前列腺素代谢

维生素D信号可调节前列腺素代谢通路，在结肠癌细胞中减弱TNF-α诱导的COX-2表达，并在结直肠腺瘤患者中降低COX-2/15-HPGD表达比率。

4.3.4. 抑制血管生成

1,25(OH)₂D可抑制肿瘤血管发育，通过降低VEGF家族成员的表达来抑制血管生成，这一作用依赖HIF-1的存在。VDR敲除小鼠的前列腺肿瘤体积更大且血管容积更高。

1. 5.
   消化系统肿瘤中维生素D的临床前与临床研究证据
   5.1. 食管癌
   食管癌分为鳞状细胞癌和腺癌两个亚型。VDR表达与食管肿瘤的分化程度呈负相关，肿瘤转化导致VDR蛋白向胞质易位。一项研究发现维生素D₃补充可将食管癌复发或死亡风险降低73%，但此效应在非p53免疫反应性肿瘤患者中未观察到。然而，关于维生素D暴露标志物与食管癌风险的关联，证据尚不一致，VDR基因多态性与食管癌的关联也不显著。

5.2. 胃癌

血清维生素D水平与胃癌风险降低相关。维生素D通过调控细胞周期和诱导凋亡抑制胃癌细胞增殖，并可增加VDR和CYP24A1表达。维生素D与化疗药物联用显示出抗肿瘤效果。生存率在高维生素D水平的胃癌患者中更好，但也有研究未发现显著关联。维生素D还通过诱导miR-99b等微小RNA间接发挥作用，且幽门螺杆菌根除率依赖于血清维生素D水平。p53免疫反应性肿瘤患者补充维生素D后五年无复发生存率显著提高。

5.3. 肝癌

维生素D在肝癌细胞中通过诱导凋亡发挥细胞抑制作用，并具有抗纤维化效应。严重25(OH)D缺乏与肝细胞癌患者死亡率增高相关。但维生素D在肝癌进展中的作用仍有疑问，低循环维生素D可能反映肝功能衰竭而非肿瘤驱动性消耗。

5.4. 胰腺癌

胰腺癌细胞显示VDR表达率高于正常细胞。骨化三醇及其类似物通过G1/S期阻滞、诱导caspase依赖性凋亡以及限制迁移和侵袭发挥抗肿瘤作用。维生素D缺乏导致III/IV期胰腺癌患者预后不良，但极高血清浓度与风险增加相关。药理学激活VDR可重编程胰腺星状细胞，重塑肿瘤微环境并改善化疗反应。

5.5. 结直肠癌

维生素D通过调控细胞周期、增殖、分化和凋亡作用于结直肠上皮细胞。观察性研究和荟萃分析显示较高循环25(OH)D浓度与较低结直肠癌特异性死亡率、总死亡率和改善的无病生存期相关。然而，补充钙和维生素D的随机对照试验未显示结直肠腺瘤复发或癌症发病率显著降低。VDR基因型可能修饰对维生素D₃补充的化学预防反应。总体而言，大型观察性研究一致显示高维生素D水平者死亡率较低，但随机补充试验未能产生显著的预防效果，提示维生素D可能更多是健康生活方式的生物标志物而非独立因果因素。