《Pharmaceuticals》：Trimetazidine in Heart Failure: From Metabolic Modulation to Clinical Outcomes—A Narrative Review
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心力衰竭（Heart Failure, HF）尽管在指南指导的药物治疗方面取得了重大进展，仍然是全球范围内发病率和死亡率的主要原因。以心肌能量利用受损为特征的代谢重构已成为HF的重要治疗靶点。曲美他嗪（Trimetazidine）是一种代谢调节剂
摘要专业翻译
心力衰竭（Heart Failure, HF）尽管在指南指导的药物治疗方面取得了重大进展，仍然是全球范围内发病率和死亡率的主要原因。以心肌能量利用受损为特征的代谢重构已成为HF的重要治疗靶点。曲美他嗪（Trimetazidine）是一种代谢调节剂，通过部分抑制脂肪酸β-氧化并促进葡萄糖氧化，在不改变全身血流动力学的情况下增强心肌能量利用效率。本叙述性综述总结了曲美他嗪心脏保护作用的分子机制，并批判性评估了支持其在HF中应用的现有临床证据。实验研究表明，曲美他嗪可增加三磷酸腺苷（ATP）生成、维持线粒体功能、减少氧化应激、抑制心肌细胞凋亡、调节自噬，并减轻心肌炎症和纤维化。临床研究和荟萃分析显示，在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者中，曲美他嗪作为辅助治疗与左心室射血分数、心室重构、运动能力、纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）功能分级、心肌损伤生物标志物及生活质量的改善相关。现有证据还表明其可减少心血管住院事件并可能降低全因死亡率，但这些发现主要基于相对小规模的随机试验和汇总分析，尚需在具有充分检验效能的多中心研究中得到证实。本文还讨论了曲美他嗪与当代疗法（包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及其他指南指导治疗）联合应用的潜在作用。总体而言，曲美他嗪似乎是一种有前景的辅助代谢治疗，可在选择性心力衰竭患者中补充现有药物策略（中央图示）。未来需要更大规模的临床试验以更好地界定其在当代HF管理中的地位。
论文主体内容总结
1. 引言
心力衰竭是全球范围内日益严峻的公共卫生问题，总体患病率约为0.3%–2%，在老年人群中超过10%，且每增加十年寿命，患病率几乎翻倍。HF患者平均一年死亡率为33%，五年死亡率为60%。尽管现有药物众多，但预后和死亡率仍居高不下。现有药物主要通过神经激素抑制、肾上腺素能系统调节以及通过心室卸载调节心肌氧耗发挥作用，而针对心脏代谢调节的药物选择仍然有限。鉴于代谢重构在HF中的关键作用以及心脏作为高代谢率器官的特性，亟需关注靶向心脏代谢调节的药物。
2. 文献检索策略
作者检索了PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane Library数据库，检索时间从建库至2026年7月，使用“trimetazidine”“heart failure”“cardiomyopathy”“left ventricular dysfunction”“myocardial metabolism”“fatty acid oxidation”和“metabolic modulation”等术语的组合。同时手工检索了已收录综述和荟萃分析的参考文献列表。优先纳入英文发表的随机对照试验、荟萃分析、机制性和实验性研究及当前指南文件；孤立的病例报告和未经后续全文发表的会议摘要未纳入。文献选择反映了作者对相关性和方法学质量的判断，符合叙述性综述的特点；未进行正式偏倚风险评估或定量合并分析。
3. 心力衰竭中的心脏能量学
健康心脏持续产生大量三磷酸腺苷以维持收缩功能，心脏ATP生成的主要过程为有氧氧化。在心力衰竭中，能量供应不足导致心脏偏向利用葡萄糖，从而提高氧化效率。然而，脂肪酸（FFA）氧化增加而葡萄糖利用减少。游离脂肪酸氧化较糖酵解产生更多ATP，但因过度消耗氧气而能量效率较低。此外，糖酵解增强导致心肌内氢离子和乳酸水平升高，抑制收缩功能。因此，在HF患者中，由于能量输出发生显著改变，收缩性心肌纤维功能衰竭。在此情况下，一种主要的保护机制可能涉及减弱FFA氧化并增强葡萄糖利用，这是衰竭心脏中观察到的适应性机制。因此，能够将代谢从FFA转向葡萄糖的药物可能具有治疗价值。
4. 曲美他嗪的作用机制
曲美他嗪降低脂肪酸有氧氧化速率，从而增强有氧氧化的生产效率并减轻糖酵解产生的氢离子。它促进miR-21的产生，抑制PTEN活性，进而启动PI3K-Akt信号通路，最终抑制心肌细胞凋亡通路。曲美他嗪还支持NADPH氧化酶2的表达并减少活性氧（ROS），通过调节AMPK和Akt/mTOR双向调节心肌细胞自噬。它促进长链脂肪酸向磷脂的更高周转和积累，降低含亚油酸磷脂的比例，增加细胞膜磷脂含量。
曲美他嗪的心脏保护作用主要源于心肌能量代谢的优化。具体而言，它抑制线粒体长链3-酮脂酰辅酶A硫解酶（3-KAT），这是脂肪酸β-氧化最后步骤的关键酶。部分抑制使心肌底物利用从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，后者在每分子氧消耗中产生更多ATP，从而改善心肌氧利用效率，这一效应在氧供受损的衰竭心脏中尤为有利。曲美他嗪通过恢复糖酵解与葡萄糖氧化之间的平衡来改善心肌收缩效率和保护细胞能量储备，从而减少细胞内酸中毒和乳酸积累。
除代谢作用外，曲美他嗪还具有多种有益于心肌保护的多效性效应。实验研究表明，它维持线粒体完整性，通过调节NADPH氧化酶活性和增强内源性抗氧化防御抑制ROS形成并减少氧化应激。这些作用减少脂质过氧化并限制心肌细胞的氧化损伤。此外，曲美他嗪通过miR-21介导的PTEN抑制激活包括PI3K/Akt在内的促生存信号通路，从而抑制凋亡。它通过AMPK和Akt/mTOR信号通路调节自噬，在代谢应激期间维持细胞稳态。
曲美他嗪还可能通过减轻炎症、氧化损伤和心肌纤维化来减弱不良心室重构。实验证据表明，线粒体功能保存和能量产生改善有助于维持钙稳态，从而减少钙超载、改善兴奋-收缩耦联并限制进行性心肌功能障碍。这些代谢、抗氧化、抗凋亡和抗重构效应共同构成了在HF患者中观察到的心室功能、运动能力和生活质量改善的机制基础。
5. 临床证据：曲美他嗪在心力衰竭中的疗效
5.1. 随机对照试验
多项随机试验评估了曲美他嗪（40/60–70 mg/天）在确诊为缺血性（N=1104）和非缺血性（N=183）病因的心力衰竭患者（N=1287）中的安全性和有效性。患者分布于NYHA I至IV级。除一项试验（LVEF<55%）外，所有患者均被诊断为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）。试验持续时间从1至24/48个月不等。患者入组前接受常规治疗，随机分配至曲美他嗪或安慰剂组。
5.1.1. 超声心动图参数
对LVEF的影响：曲美他嗪联合常规治疗的患者LVEF获得持续改善。短程研究（1–6个月：3.9%至5.4–10.1%）中观察到的LVEF改善在长程研究（6–24个月：5.4%至7%）中得到证实。曲美他嗪组LVEF中位数增量为Δ5.4%（3%至10.1%），而常规治疗组随时间出现进行性恶化Δ?1.7%（?7%至2.6%）。亚组分析显示，无论病因如何，缺血性与非缺血性患者的LVEF增量无显著差异（8.6%±3.6% vs. 10.2%±5.1%，p=0.203）。然而，合并糖尿病患者的LVEF增加显著大于无糖尿病患者（12.8%±4.5% vs. 7.7%±3.1%，p<0.001）。
心室容积：所有报告LV容积变化的研究均显示曲美他嗪组较常规治疗组显著下降。曲美他嗪组LVESV中位数减少17.7 mL（?25至?9 mL），LVEDV减少17.65 mL（?23至+3 mL），而常规治疗组分别增加9 mL（+5至+30 mL）和7 mL（?12至+34 mL）。一项6个月研究还报告LVEDVI显著下降（?3.7±1.9 mL/m2，p<0.04）和LVESVI显著下降（?2.2±1.1 mL/m2，p<0.04）。
对LV收缩功能的影响：一项3个月研究显示，曲美他嗪组收缩期室壁增厚指数评分（SWTI）显著降低（从2.2±0.8降至1.7±0.9，p<0.05）。在HFrEF患者中，曲美他嗪组左心室整体纵向应变（LV GLS）显著改善（从?6.9%±2.4%至?8.4%±2.6%，p=0.000），而对照组无显著变化。
对室壁运动评分指数的影响：曲美他嗪组WMSI从中位数1.37（1.34–1.68）显著降至1.26（1.24–1.31），而常规治疗组从1.4（1.38–1.56）略升至1.45（1.42–1.45）。
收缩期和舒张期局部心室功能的定性评估：组织多普勒成像显示，在3个月研究中，曲美他嗪组左、右心室心肌速度在舒张早期、舒张晚期和收缩期均较常规治疗组显著改善。左心室舒张功能通过二尖瓣血流E/A比值评估，两项研究中曲美他嗪组显著改善（从0.68±0.1至0.89±0.3和0.58±0.11至0.87±0.10），而常规治疗组保持不变。曲美他嗪组E/e'比值显著降低（从10.7±4.5至8.7±2.2；p<0.05），而常规治疗组无变化。
5.1.2. NYHA功能分级的变化
七项研究报告了治疗期间患者功能状态的变化。在3、12和18个月结束时，大多数接受曲美他嗪联合常规治疗的患者出现显著功能改善。曲美他嗪组NYHA III级患者减少，II级和I级患者增加，表明改善1至2级。相比之下，常规治疗组IV级和III级患者显著增加。
5.1.3. 对运动能力的影响
六分钟步行距离（6MWD）在曲美他嗪组从基线至随访结束显著改善，而安慰剂组各研究访视时步行距离下降。峰值运动持续时间在曲美他嗪组显著长于安慰剂组（75±25 s vs. 25±5 s，p<0.01）。曲美他嗪组峰值运动时最大做功改善1.2代谢当量，显著优于常规治疗组（2 vs. 0.1代谢当量，p<0.001）。Belardinelli等（2007）报告，1个月结束时心肺运动能力、峰值VO?、无氧阈、通气量和O?脉搏较安慰剂显著改善，而心率无变化。
5.1.4. 电生理效应
一项6个月研究显示，曲美他嗪有效降低Tpeak–Tend和Tpeak，这是心室复极离散度的无创标志物。另一项1个月研究中，64%的患者QTc间期显著缩短超过20毫秒，而常规治疗组仅15%（p=0.002）。
5.1.5. 对骨骼肌和心肌收缩性能的影响
曲美他嗪通过靶向骨骼肌和呼吸肌的代谢异常提供独特的治疗途径，这些异常显著导致呼吸困难等症状。通过将能量产生从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，曲美他嗪增强肌肉功能效率，从而改善运动能力并减轻HF症状。然而，其增强肌肉的效应使其自2014年起被列入国际奥委会禁用物质清单（S4清单）。
5.1.6. 多效性作用的临床获益
全身氧化应激标志物：Belardinelli等（2007）证明血浆丙二醛（MDA）水平（从3.98±0.69降至2.15±0.59 mmol/L）和脂质过氧化氢（LOOH）水平（从3.72±0.9降至2.06±0.6 mmol/L）较安慰剂显著降低（两者p<0.001）。该研究证实曲美他嗪改善了慢性心力衰竭中的内皮血管舒缩功能，这可能归因于其抗氧化潜力。
预后标志物BNP、cTnT：评估曲美他嗪对HF患者影响的研究发现，脑钠肽（BNP）、N末端前脑钠肽（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白T（cTnT）显著降低，与临床和超声心动图改善相平行。
其他生物标志物：CRP：临床研究显示，C反应蛋白（CRP）在短期研究中降低（从2.6±0.9降至1.6±1.0，降幅38%）或在长期研究中保持稳定（2.5±1.0至3.0±2.0 mg/L），而对照组升高（2.4±1至7.0±5.0 mg/L）。
5.1.7. 对心脏住院和死亡率的影响：四项研究报告了住院事件，常规治疗组的心脏原因住院事件显著多于曲美他嗪联合治疗组。总体而言，曲美他嗪组约9%需要住院，而常规治疗组约22%。一项研究显示曲美他嗪联合常规治疗显著降低全因死亡率，三项研究的汇总分析也发现显著降低。Fragasso等（2013）的回顾性研究显示，曲美他嗪联合治疗使5年生存率提高11.3%，心血管死亡率降低8.7%，任何心血管事件的住院率降低11.4%。然而，这些发现主要基于小规模临床研究和汇总分析，应视为假设生成性结果，需在当代多中心随机对照试验中加以证实。
5.1.8. 生活质量：左心室功能障碍问卷（LVD-36）评分在曲美他嗪组持续下降（3个月时从25.5±4.99降至21.03±4.6，p=0.001；6个月时降至16.14±5.15，p=0.001；13个月时从18.8±7.0降至15.1±6.3，p=0.038），生活质量评分增加（从63%±19%至71%±15%；p=0.07），而常规治疗组LVD-36评分增加或保持不变，QoL评分下降。另一项6个月研究使用视觉模拟量表发现曲美他嗪组显著改善（从4.1增至6.3；p<0.01）。
5.2. 荟萃分析
迄今为止共进行了六项荟萃分析，其中三项纳入缺血性和非缺血性病因的HF患者RCT，两项纳入缺血性病因患者，一项纳入非缺血性病因患者。与个体RCT结果一致，曲美他嗪治疗患者LVEF、总运动持续时间显著改善，NYHA分级降低，左心室尺寸减小，BNP水平改善。这些获益反映为心脏原因住院减少（RR：0.43，p=0.03）和全因死亡率降低。缺血性HF患者的荟萃分析发现LVEF、6MWD和NYHA分级显著改善，全因死亡率显著降低。非缺血性HF的荟萃分析发现LVEF和6MWD显著改善，且改善程度大于缺血性HF荟萃分析，左心室收缩容积也有显著改善。
6. HF管理中的个体化方法
基于大量临床证据，2021年ESC指南推荐曲美他嗪用于HFrEF。根据2021年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南，曲美他嗪被推荐为使用β受体阻滞剂后心率<70次/分的HFrEF患者的二线加用药物（II类推荐）。LVEF、病因因素和合并症是指导HF药物治疗的主要驱动因素。代谢调节剂是缺血性心力衰竭和缺血性扩张型心肌病中HFrEF治疗的重要加用选择。亚组分析表明，曲美他嗪在同时存在缺血和糖尿病的患者中疗效更佳。
7. 近期进展和未来方向
近年来，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂和心肌肌球蛋白激活剂等循证疗法的出现显著改善了临床结局。然而，相当比例的患者仍有持续症状、运动能力下降、频繁再住院和进行性心室功能障碍，表明包括代谢异常在内的重要病理生理机制未得到充分解决。Istaroxime是一种通过刺激SERCA2a和抑制NKA活性发挥作用的强心类固醇，具有正性肌力和正性松弛作用。Omecamtiv Mecarbil（心肌肌球蛋白激活剂）完成了III期试验GALACTIC-HF，但在严重HF患者中降低首次HF事件或心血管死亡复合终点方面临床获益有限，未获监管批准。Elamipretide是一种线粒体靶向四肽，在II期研究中显示可减少左心室舒张和收缩容积。SGLT2抑制剂的问世重新激发了人们对心肌代谢作为治疗靶点的兴趣。SGLT2抑制剂通过增加酮体利用和改善心肌能量学间接调节全身能量代谢，而曲美他嗪在细胞水平直接改善心肌细胞底物利用。目前尚无评估曲美他嗪与SGLT2抑制剂、ARNIs及其他指南指导治疗联合应用的强有力临床试验。此外，近期DoPING-HFpEF研究结果显示曲美他嗪未改善HFpEF患者的心肌能量稳态或运动血流动力学，而另一项纳入63例糖尿病心肌病患者的研究显示，3个月曲美他嗪治疗后左心房容积、二尖瓣e'速度和左心室GLS改善。TACT-TTR研究（NCT07836699）正在评估曲美他嗪在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性中的作用。
8. 本综述的局限性
本综述为叙述性而非系统性综述。文献选择反映作者判断，未进行正式偏倚风险评估，未尝试定量合成。不能排除发表偏倚，特别是考虑到大量试验证据来源于单中心研究、样本量有限，且荟萃分析纳入的试验重叠度较高。所引用的效应估计应视为指示性而非确定性，结论已作适当限定。
9. 结论
多项研究数据表明，曲美他嗪可作为充血性心力衰竭的辅助治疗，尤其是在缺血性和非缺血性心肌病患者中。曲美他嗪将心肌内脂肪酸氧化转向葡萄糖利用的能力提高了后者的效率及其抵抗氧化损伤的能力。观察到的获益包括运动耐量显著增加、生活质量改善和左心室功能增强。住院率和全因死亡率降低的积极趋势进一步支持该药物在HF管理中的应用。数据还表明曲美他嗪在糖尿病心肌病患者中具有潜在作用，目前正在开展其在淀粉样变性相关心肌病和HFpEF中效应的研究。进一步研究，特别是针对HFpEF的研究，需要充分界定获益程度，从而扩大其应用范围。优化曲美他嗪在慢性HF治疗中的应用将需要采用考虑潜在病因和现有合并症的个体化治疗策略。
