新型苯并咪唑-2-乙酰胺衍生物作为酪蛋白激酶1δ抑制剂的合成、生物活性评价与分子模拟研究

《Pharmaceuticals》：Novel Benzimidazol-2-Acetamide Derivatives as Submicromolar Casein Kinase 1δ Inhibitors with Favourable Predicted Drug-like Properties

　　

摘要

背景/目的：酪蛋白激酶1δ（CK1δ）在调节昼夜节律、DNA修复、细胞凋亡和细胞增殖方面发挥核心作用，其失调与癌症和神经退行性疾病均相关，使CK1δ成为一个极具吸引力的治疗靶点。本研究旨在通过合成并评价苯并咪唑-2-乙酰胺衍生物，开发具有良好类药性的新型CK1δ抑制剂。 方法：合成了一系列新型苯并咪唑-2-乙酰胺衍生物，在苯并咪唑核心结构上引入不同取代基（5-氯、5,6-二氯、5-硝基和5-氰基），并在乙酰胺部分引入各种饱和环状胺。对各化合物的CK1δ抑制活性进行了评估，同时进行分子对接和分子动力学模拟以研究其结合模式。通过计算机ADME预测评估药代动力学性质，并在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中评估了细胞毒性。 结果：携带哌啶-4-基甲烷胺和吗啉基团的5,6-二氯衍生物20和24表现出最高的CK1δ抑制活性（IC₅₀ = 0.172和0.223 μM）。5-氰基类似物22也表现出良好的效力（IC₅₀ = 0.224 μM）。计算研究证实了ATP竞争性结合模式，并突出了CK1δ结合位点内溶剂暴露取代基的动态行为。预测的药代动力学性质表明具有良好的口服吸收和血脑屏障渗透性。化合物20、22和24在高达10 μM的浓度下对SH-SY5Y细胞无细胞毒性。 结论：新型苯并咪唑-2-乙酰胺衍生物对CK1δ表现出良好的抑制活性，具有有利的预测ADME性质和低细胞毒性。实验与计算结果的结合为进一步优化该骨架以开发CK1δ相关疾病的治疗药物提供了有价值的见解。