《Pharmaceuticals》：The Forgotten First Contact: The Oral Cavity as a Site of Local Biotransformation Shaping the Chemical Form of Polyphenolic Drugs and Dietary Compounds
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背景/目的：马蹄肾（horseshoe kidney, HSK）是一种先天性肾融合畸形，具有极大的解剖复杂性。肾脏和输尿管的旋转不良、峡部畸形以及血管供血异常可增加多种肾脏及肾外并发症的发生风险。肿瘤性马蹄肾的器官保留相当困难，仅少数患者有机会实施。方法/结果
背景/目的：马蹄肾（horseshoe kidney, HSK）是一种先天性肾融合畸形，具有极大的解剖复杂性。肾脏和输尿管的旋转不良、峡部畸形以及血管供血异常可增加多种肾脏及肾外并发症的发生风险。肿瘤性马蹄肾的器官保留相当困难，仅少数患者有机会实施。方法/结果：本综述介绍了肿瘤性马蹄肾保留肾单位手术（nephron-sparing surgery, NSS）策略的新进展，如超选择性动脉夹闭（super-selective artery clamping）、超声引导下肾动脉球囊导管阻断杂交肾部分切除术（ultrasound-guided renal artery balloon catheter occluded hybrid partial nephrectomy, UBo-HPN）以及局灶治疗（focal therapies）。同时，提出了用于减轻缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）的肾功能保护新型药物以及新辅助治疗药物。结论：HSK具有独特的病因、复杂的解剖特征和隐匿的并发症。肾功能保留对肿瘤性HSK极为重要。为实现长期高质量的生存，精确的术前规划、术者娴熟掌握多种手术技术以及避免IRI的新型药物是保留肾单位手术颇具前景的策略。
1. 引言
马蹄肾（horseshoe kidney, HSK）是最常见的先天性肾融合畸形，发病率约为1/500，男性居多（男女比约2:1）。其典型U形结构由连接双肾下极（<10%为连接上极）的实质性或纤维性峡部构成。HSK合并肿瘤较为罕见，且解剖高度复杂，使肿瘤性HSK的诊治成为泌尿外科医师面临的棘手挑战。该综述通过检索PubMed数据库相关文献，旨在系统评估HSK的基础研究与临床进展，阐明肿瘤性HSK的保留肾单位手术（nephron-sparing surgery, NSS）选择。
2. HSK的胚胎学与发病机制
功能性肾脏和集合系统分别起源于后肾间充质胚基和输尿管芽，两者在骶区上段（S1和S2）汇合形成后肾，并在胚胎发育第6至9周从骶区上升至肋缘下的腰部区域。后肾迁移异常、机械因素、分子信号通路破坏以及遗传和环境因素均可共同参与HSK的形成。
2.1 双侧后肾的紧密贴近
最主流的肾融合理论认为，肠系膜下动脉（inferior mesenteric artery, IMA）等动脉分支阻碍后肾上升，使两侧后肾在上升过程中紧密贴近。此外，异常细胞跨矢状面迁移、后肾内侧段基因突变相关的增生或发育不良，以及腹主动脉发出的异常形态发生信号导致的细胞谱系分离和迁移异常，均可导致肾融合。
2.2 机械因素
峡部多为实质组织，少数以异位间充质组织来源的纤维组织为主。尾部胚胎旋转或躯干侧屈等机械融合机制被用于解释不对称性HSK与先天性椎体疾病的相关性。
2.3 遗传与分子信号通路破坏及环境因素
音猬因子（sonic hedgehog, Shh）信号通路失活可导致肾脏分离和迁移失败。WT1基因突变亦可能与HSK相关，因WT1对后肾间充质和肾细胞增殖不可或缺，HSK患者易患Wilms瘤。HSK还与特纳综合征等染色体异常疾病相关，沙利度胺等环境毒物暴露亦可参与肾异位的发生。
3. HSK的临床特征、血管模式与并发症
HSK多位于主动脉前方L3-L4水平，输尿管从肾脏下降并经峡部前方走行，易受肾动脉压迫而扭曲或梗阻。峡部形态和构成变异较大，中线融合仅占全部病例的42%，侧方融合更为常见；峡部可窄可宽，成为纯实质组织、纤维/间充质组织或混合组织。HSK的血供变异极大且难以预测，部分患者可有多达五至六支肾动脉起源于主动脉、IMA、髂动脉或骶动脉。肾门部血管控制可能不足以控制术中出血，副峡部动脉常见。静脉回流同样复杂，多支静脉汇入下腔静脉、髂静脉或奇静脉。HSK的异位导致肾脏和输尿管旋转不良，肾盂输尿管连接部梗阻（ureteropelvic junction obstruction, UPJO）、肾积水、肾结石、反复尿路感染（urinary tract infection, UTI）及肿瘤等并发症风险增加。患者易患慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）甚至终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。因峡部位于中线浅表位置且缺乏肋骨部分保护，开放伤和钝性肾外伤风险增加，术中并发症风险亦较高。HSK常合并消化道和心血管疾病、膀胱输尿管反流、椎体畸形及特纳综合征和唐氏综合征等肾外疾病。
4. HSK中肿瘤的特征
HSK相关肿瘤的组织学亚型和形态学谱系差异很大。尽管HSK与Wilms瘤及肾类癌存在正相关性，但尚无确切证据表明HSK促进肾肿瘤发生。
4.1 肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）
RCC约占HSK背景下所有肿瘤的50%，但HSK是否增加RCC风险尚不明确。与普通人群相似，透明细胞RCC、乳头状RCC和嫌色RCC是HSK患者中最常见的组织学亚型。部分基因突变、染色体异常或慢性并发症可能促进RCC发生，如Xp11.2易位以及CKD长期血液透析。
4.2 肾神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）
NETs是起源于肾内化生或畸胎瘤样上皮灶的罕见肿瘤，包括高分化肾类癌、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）和小细胞癌（small cell carcinoma, SCC）。文献提示HSK患者对肾类癌显著易感。多数肾类癌无症状，仅少数患者出现腹部/胁肋部疼痛、血尿或神经内分泌综合征。肾类癌的生物学行为异质性较大，多数增殖率低于RCC。肿瘤常在较年轻年龄发现，确诊时常大于4 cm，大肿瘤初诊时易发生远处转移。肾类癌具有独特的细胞遗传学异常，如3p21杂合性缺失和13号染色体畸变。免疫组化标志物包括突触素、嗜铬粒蛋白A和CD56，生长抑素受体显像或F-DOPA PET/CT有助于精准诊断和定位。
4.3 Wilms瘤
Wilms瘤又称肾母细胞瘤，是与18三体或Xp22.11重复相关的儿童常见肾脏恶性肿瘤。HSK因共享上述胚系改变而具有较高的Wilms瘤发生风险。
4.4 HSK中的其他偶发癌
尿路上皮癌在HSK中极为罕见，标准肾输尿管切除术（同期峡部切除术）及膀胱袖状切除术在HSK背景下操作困难。肾髓样癌是极具侵袭性的RCC亚型，与镰状细胞性状和SMARCB1基因缺失相关，目前仅在尸检中发现一例。肾透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma of kidney, CCSK）亦极为罕见，携带表皮生长因子受体内部串联重复（internal tandem duplication, ITD）而非常规融合或BCOR-ITD。肾盂黏液腺癌仅有个案报道。
4.5 良性肿瘤
血管瘤和嗜酸细胞瘤等良性肿瘤可同时行NSS，强调术前活检和主动监测对于可疑的非侵袭性、低危局限性肿块的重要性。
4.6 双侧/多发肿瘤及峡部肿瘤
尽管概率较低，双侧/多发肿瘤或峡部肿瘤在器官保留困境下构成巨大的治疗挑战。多学科讨论应优先考虑主动监测、局灶治疗和非手术系统治疗。
5. 肿瘤性HSK的保留肾单位手术方式
HSK患者易发生多种并发症和肾功能不全。NSS旨在最大程度保留肾功能的同时实现最佳肿瘤学控制（切缘阴性的完整肿瘤切除）并减少并发症，在肿瘤性HSK背景下对泌尿外科医师构成巨大挑战。
5.1 术前规划
HSK的肿瘤供血动脉并非全部位于肾门，肾蒂结构亦存在变异。仅控制肾门血管可能因遗漏来自髂总动脉或腹主动脉不同水平的动脉而导致大出血。需采用CT血管成像、磁共振血管成像等详细术前检查以显示副峡部动脉等精细解剖。三维容积再现技术生成交互式解剖模型或三维虚拟重建有助于手术规划。
5.2 肿瘤性HSK的治疗模式
肾部分切除术是治疗局限性肾肿瘤的标准术式。在HSK背景下，相对健康的肾脏部分亦有较高的CKD风险，优化肾实质保留尤需重视。腹腔镜技术出现前，开放手术联合半肾切除术和峡部切除术是主流选择，NSS仅占小部分。开放手术具有不可比拟的触觉反馈和操作性，可充分显露血管和邻近器官，并可行淋巴结清扫、下腔静脉/肾静脉瘤栓取出术及对侧肾盂成形术/输尿管成形术；对于巨大、晚期、双侧或肾门部肿瘤及峡部肿瘤，开放手术仍是基准。腹腔镜肾部分切除术（laparoscopic partial nephrectomy, LPN）已成为许多中心的主流术式，创伤小、恢复快，但对缝合技术和操作性要求较高。机器人辅助肾部分切除术（robot-assisted partial nephrectomy, RAPN）凭借三维可视化、腕式器械和人体工程学优势，可实现精准重建并缩短热缺血时间，适用于完全内生型或肾门部肿瘤等复杂情况。对于解剖极度复杂如HSK且麻醉风险高的患者，热消融（射频消融、CT引导微波消融）、经皮冷冻消融和立体定向消融放疗（stereotactic ablative body radiotherapy, SABR）等局灶治疗可作为有前景的辅助策略，但需注意肾周粘连或腹膜后纤维化可能。
5.3 肿瘤性HSK中NSS的技术策略
NSS的基本流程包括肿瘤暴露和定位、夹闭所有肿瘤供血动脉（缺血）、切除肿瘤、缝合剩余肾脏（缺损、集合系统和出血血管）。体表温度下允许的缺血时间（25至30分钟）对需要长时间重建的复杂肿瘤不足，冷缺血（冰屑或灌注液降低肾脏温度）可显著减慢代谢并延长允许缺血时间。超选择性动脉夹闭联合术前三维重建规划可使术者仅夹闭肿瘤供血段动脉。李恒等学者开发了超声引导下肾动脉球囊导管阻断杂交肾部分切除术（UBo-HPN），用于主干或段肾动脉闭塞，尤其适用于复发性肾肿瘤或肾周粘连者；该技术虽尚未用于HSK，但HSK中解剖肾动脉的困难可能使其优势得到充分发挥。控制性低血压麻醉和先置肾缝合线等技术有助于无阻断条件下减少出血。肿瘤剜除术可最大限度保留肾实质并缩短缺血时间，吲哚菁绿荧光导航和三维打印重建有助于边界不清病例减少不必要的正常实质切除。氩气束凝血器（argon beam coagulator, ABC）可实现最佳肿瘤剜除和瘤床凝固，显著缩短热缺血时间。近年研发的血液触发双交联黏附性水凝胶负载活性氧响应性GW7647脂质体，可快速凝固实现有效止血，作为无张力密封剂替代或减少缝合。无论何种策略，理想结局的"Trifecta"包括切缘阴性、肾功能下降最小和无泌尿系统并发症。术后出血是最常见并发症，可通过肾动脉造影和栓塞处理；尿外渗/漏和持续性尿囊肿亦不少见，需双J管或二次手术。
5.4 肾功能保护药物
NSS不可避免地造成即刻肾单位丢失和缺血性肾小管坏死，持续缺血应激可阻碍急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）的功能和结构恢复，诱导AKI-CKD转化。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）信号、STING通路及炎症/氧化还原信号是广泛研究的热点。常规药物蔗糖铁通过增强线粒体呼吸链复合体组装，在肾移植患者中发挥抗肾IRI保护作用。传统复方肾康灵的活性成分梓醇和马钱苷通过调节STING信号通路减轻线粒体损伤，缓解肾IRI诱导的肾纤维化。多种纳米药物通过调控活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成、钙超载或炎症通路减轻急慢性肾损伤；负载GW7647脂质体的黏附性水凝胶可在缺血微环境下激活PPARα/Nrf2/GPX4-SLC7A11信号轴，抑制脂质过氧化和铁死亡。pH可激活的预纳米酶可促进H2S气体释放，用于AKI氧化应激的内外源调控。这些纳米药物存在医疗成本高、肝肾毒性、免疫反应、稳定性和生物相容性差等潜在局限，且相关研究主要在动物模型中进行，尚缺乏评估NSS术后药物肾保护作用的临床试验。对于局限性侵袭性癌或大负荷肿瘤，新辅助靶向或免疫治疗可促进肿瘤完全精准切除和肾功能保留。
6. 结论与展望
肿瘤性马蹄肾罕见但极具挑战，器官保护对延长总生存和改善生活质量至关重要。基于解剖特征和减轻IRI的机制，常规肾部分切除术的多种技术和药物可加以改造以适用于肿瘤性HSK的保肾需求。考虑到缺血时间延长、动脉多而纤细及邻近器官损伤风险高，冷缺血和超选择性动脉夹闭等技术可能极适合HSK。针对肾损伤的药物临床试验、信号与治疗靶点研究以及材料科学进展有望为减轻AKI和慢性肾纤维化提供新手段，交叉融合性肾异位（crossed fused renal ectopia, CFRE）等其他解剖复杂的先天性发育畸形亦可借鉴。HSK的解剖复杂性和肿瘤特征（神经内分泌肿瘤比例较高）决定了保肾策略的差异，尤其体现在药物治疗方面。多支复杂肾动脉供血和峡部结构增加动脉夹闭和实质缝合难度，无阻断和无缝合技术对HSK肿瘤可能更为重要；HSK患者更易患CKD，减轻IRI或降低手术复杂性的新型药物和水凝胶亟待开发。精准的术前规划、术者对多种手术技巧的娴熟掌握以及避免IRI的新型药物是保留肾单位手术颇具前景的策略。
