《Biomolecules》：Structure–Function Relationships of Cid1 Poly(U) Polymerase: Catalysis, Substrate Recognition, Engineering, and Applications
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二甲基亚砜（DMSO）是一种极性非质子溶剂，广泛应用于生物医学研究、药物制剂、部分临床应用及低温保存领域。本文综述了与DMSO相关的分子活性及若干临床应用，包括间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）、肌肉骨骼与创伤性损伤、中枢神经系统（CNS）创伤、心血
二甲基亚砜（DMSO）是一种极性非质子溶剂，广泛应用于生物医学研究、药物制剂、部分临床应用及低温保存领域。本文综述了与DMSO相关的分子活性及若干临床应用，包括间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）、肌肉骨骼与创伤性损伤、中枢神经系统（CNS）创伤、心血管及缺血性损伤、历史肿瘤学研究、局部应用、低温保存及安全性问题。在所讨论的应用中，膀胱内灌注DMSO在特定IC/BPS患者（尤其是Hunner型病变患者）中具有最明确的当代临床支持，但其在非Hunner型疾病中的作用仍不确定。这一集中现象可能部分反映了DMSO在治疗用途上的监管批准有限，而非各适应症间的比较性评估。其他应用报告结果不一：在膝骨关节炎中观察到适度疼痛缓解，而在系统性硬化症溃疡中未发现获益，且该研究中还报告了显著的皮肤不耐受。小型非对照临床系列研究报告了静脉给予DMSO后颅内压降低。Walker的专著另行描述了CNS创伤后的神经功能恢复，但合并治疗及记录不完整限制了因果归因。仅颅内压降低并不能确立长期神经功能获益。历史肿瘤学报告描述了含DMSO的苏木精制剂（包括“haematoxylon”），但抗肿瘤疗效证据仍不充分。历史眼部及耳部应用涉及多种制剂，但对照临床评估有限。心血管保护主要仍由临床前研究支持。DMSO是一种有效的低温保护剂，但残留暴露可能引起输注反应，且解冻后去除DMSO增加了处理负担并可能导致细胞损失。生物学活性及风险随浓度、给药途径、持续时间、制剂、材料质量及生物学环境而变化。历史叙述提出了可供进一步研究的问题，但并未确立临床疗效。本综述总结了已报告的DMSO效应及风险，检视了研究局限性，并明确了尚未解决的研究问题。
1. 引言
综述指出DMSO作为溶剂、低温保护剂和渗透增强剂，在生物及临床研究中应用广泛，其理化特性带来广泛应用价值，但也引入了解释上的挑战。研究者常将DMSO用作实验载体，然而DMSO本身可产生可测量的生物学效应，可能改变实验结果，但这些效应并不等同于治疗功效。DMSO的应用涉及多个具有不同证据结构的生物医学领域：在IC/BPS中，膀胱内给药是临床最成熟的应用，但效果随患者表型、灌注方案和结局定义而异；局部及眼部应用主要依赖制剂特性，临床验证有限；在细胞治疗和低温保存中，DMSO作为工艺试剂，其评价标准为复苏后活力、功能恢复及产品完整性。综述强调需区分溶剂在实验体系中观察到的生物学活性与临床治疗效应，并指出早期临床开发因1965年动物晶状体变化报告而中断。Walker后来承认其材料多为轶事性质，部分医生不愿署名。综述将历史叙述与对照研究分开讨论，明确其方法学局限。
文献检索与文章筛选
检索PubMed和Web of Science核心合集，时间范围为1960年1月1日至2026年10月12日，并检索ClinicalTrials.gov。检索策略将DMSO相关术语与五个主题领域结合：IC/BPS及膀胱内治疗；其他临床及历史应用；低温保存与细胞产品处理；安全性与不良反应；分子机制、溶剂效应及检测干扰。共检索到8071条记录，去重后剩余6343条。最终引用的122篇文献中，102篇在数据库检索记录中识别，其余20篇为补充来源。数据提取由Z.H.完成，J.W.核对。主要研究采用RoB 2、ROBINS-I 2016及SYRCLE工具进行偏倚风险评估。
2. DMSO活性的分子基础
2.1 膜和蛋白质水平相互作用
在模型膜中，DMSO以浓度依赖方式改变脂质堆积、水合状态和通透性。脂质体和双层膜研究将DMSO渗透和孔形成与界面水行为联系起来。DMSO还影响蛋白质结构和结合环境，可能改变受体相互作用、蛋白质稳定性、配体结合动力学及膜可及性，进而影响测得的活性。DMSO还可能影响化合物溶解度、沉淀或聚集，改变游离化合物浓度。这些效应可导致检测漂移或误导性活性判断，因此应报告并匹配对照、标准品和测试样品中的DMSO浓度，对溶剂敏感的靶点或读数需用独立检测方法验证。
2.2 炎症和细胞应激反应
DMSO在滑膜细胞、肝细胞和人血细胞模型中改变炎症介质、转录和表观遗传信号。溶剂组成影响蛋白质聚集检测：低剂量DMSO与α-突触核蛋白聚集加速相关，而淀粉样蛋白-β结果随载体匹配而异。基于DMSO的分化方案可能改变线粒体活性和炎症状态。这些反应取决于浓度、暴露和模型条件，DMSO应作为活性实验变量加以控制，尤其在信号传导、聚集或细胞毒性检测中。
3. 间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的临床发现
3.1 临床定位与临床应用
2022年美国泌尿外科学会指南将DMSO列为膀胱导向治疗之一，强调个体化症状管理。近期共识声明将膀胱内治疗描述为多模式治疗的一部分，而非单一疗法。DMSO的使用取决于患者特征、既往治疗、灌注方案和结局指标。
3.2 表型相关治疗反应
一项日本多中心、双盲III期试验随机分配96例患者接受50% DMSO（n=49）或安慰剂（n=47）膀胱内灌注，每两周一次，共12周。第12周ICSI评分最小二乘均值变化分别为?5.2和?3.4分，组间差异为?1.8分（95% CI，?3.3至?0.3；p=0.0188）。GRA应答率分别为52.1%和30.4%（p=0.0385）。事后分析纳入83例Hunner型IC患者，GRA应答率分别为53.7%和27.5%（p=0.0236）。非Hunner亚组仅13例，治疗效应不确定。
3.3 研究及治疗方案间的变异性
膀胱内DMSO方案在组成和日程上差异显著。Stav等使用含50 mL 50% DMSO溶液、氢化可的松、肝素钠和布比卡因的混合液，每周一次共12周。Moss等使用50 mL DMSO和1 mL曲安奈德，每周一次共六周。直接比较受体积、联合用药和治疗时长差异的限制，联合方案中的症状改善不能单独归因于DMSO。
3.4 对照和随机研究的解读
日本双盲安慰剂对照III期试验允许将症状改善更清晰地归因于DMSO。?1.8分的组间差异代表在安慰剂组?3.4分变化基础上的额外平均降低。试验人群以Hunner型为主，限制了向其他表型分布的IC/BPS人群的推广。2026年一项离体研究显示DMSO对逼尿肌和黏膜收缩力产生浓度依赖性但可逆的抑制，这有助于解释灌注后短暂症状，但不确立临床疗效。
3.5 研究需求与临床视角
未来研究应分别分类Hunner和非Hunner疾病，报告基线严重程度、DMSO浓度、停留时间、治疗频率、对照、联合用药和随访。安全性、短期症状缓解和持续应答应作为独立结局评估。
4. 肌肉骨骼疼痛、软组织疾病和创伤性损伤
Eberhardt等将112例活动期膝骨关节炎患者随机分配至25% DMSO凝胶或安慰剂，治疗三周。主要摘要报告DMSO组在负荷（p=0.019）、静息（p=0.015）和触诊（p=0.029）时疼痛较少。Williams等将84例系统性硬化症伴指端溃疡患者分配至局部2% DMSO、70% DMSO或生理盐水，溃疡和疼痛结局无显著差异，70% DMSO组超过四分之一患者因皮肤毒性退出。这些试验不支持广泛的治疗主张。
5. 中枢神经系统、脑和脊髓损伤
Marshall等治疗6例患者，ICP初步得到控制，但全部出现体液或电解质问题，DMSO损坏标准输注系统。Karaca等治疗10例严重头部创伤患者，24小时平均ICP降低28 mmHg（DMSO单用）和39 mmHg（加氧），7例在第6天达到正常ICP，2例死亡。非对照设计限制了因果归因。Walker描述了静脉DMSO后神经恢复的病例，但原始记录未经独立验证，合并重症监护和康复治疗妨碍归因，这些报告被视为历史叙述。
6. 心血管和缺血性损伤
Parisi等在大鼠冠脉结扎前腹腔注射DMSO三天，报告心肌损伤面积（4.46±2.01% vs. 18.75±4.88%）、肌钙蛋白I（2.95±1.32 vs. 29.35±12.32 ng/mL）和肌红蛋白（13.75±0.85 vs. 46.86±10.35 ng/mL）低于未治疗对照。预处理限制了临床相关性。Dmitriev等也报告了梗死面积减少和心室功能改善，但剂量、组规模和数值效应估计未报告。在6只犬中，静脉DMSO（2 g/kg）引起短暂血流动力学变化。这些发现不确立人类心血管获益。
7. DMSO在肿瘤学和药物递送中的历史研究
Tucker和Carrizo报告了一种含DMSO的制剂用于复发性肿瘤，原始报告将该物质称为“haematoxylon”，其分子式C16H14O6支持其鉴定为苏木精。Walker总结了37例晚期恶性肿瘤系列。Rogers的1970年博士论文在可移植淋巴肉瘤模型中研究了DMSO–苏木精组合。这些来源涉及异质性癌症类型、合并治疗、临床记录不完整且无对照比较，不能解释为DMSO独立抗肿瘤效应的确认。
8. 局部、眼部、耳部和外渗相关临床应用
8.1 局部、眼部和耳部应用
历史眼部应用包括含5 mg DMSO于1 cc生理盐水（约0.5% w/v）的球后制剂。一项涉及50例视网膜变性患者的报告描述了视力、视野和暗适应的改善。耳部应用中，15例慢性耳鸣患者中9例症状完全消失。这些非对照历史报告不确立标准化的眼科或耳科疗效。
8.2 外渗管理
eviQ指南将DMSO与局部冷却列为特定药物（包括常规阿霉素、表柔比星和丝裂霉素）外渗的选项，但明确排除脂质体阿霉素外渗。Olver等对20例蒽环类外渗患者每6小时局部使用99% DMSO共14天，未观察到溃疡或手术干预。Bertelli等纳入144例外渗患者，127例可评估，每8小时使用99% DMSO共7天并联合局部冷却，1例发生溃疡。两项研究均无同期对照组，DMSO的独立贡献无法确定。
8.3 局部应用解读
外渗管理依赖早期发现和药物特异性治疗。含DMSO的局部制剂用于一种适应症不能假定适用于其他临床场景。
9. 低温保存和细胞产品处理
9.1 DMSO作为低温保护剂及其在细胞保存中的功能作用
DMSO进入细胞并限制冷冻过程中的冰相关损伤。常规造血干细胞方案常用5–10%（v/v）DMSO，部分减DMSO方案评估约2.5–5%。2026年血小板研究中，10%（v/v）DMSO在体外血小板回收、形态、糖蛋白、聚集和凝血功能方面优于5% DMSO，但实验室结局不能单独确立临床优越性。
9.2 不同细胞产品中的减DMSO和无DMSO方法
人骨髓间充质干细胞中，一种非细胞渗透性铵/磺酸盐两性离子实现了与商业含DMSO低温保护剂相当的回收率。Jurkat T细胞中，含10%甘油和2%甜菜碱的无血清制剂在3 °C/min冷冻条件下获得>90%复苏后回收率。这些无DMSO方法尚未经临床生产验证，应视为实验性保存方法。
9.3 输注安全性和实际操作考虑
输注反应与DMSO暴露、产品体积和患者因素相关。减少DMSO的获益必须与细胞回收和功能影响权衡。自动化洗涤和稀释需要设备、耗材、培训人员和工艺验证，额外处理可能延长处理时间并降低产品产量。
10. 给药途径特异性安全性考虑
用于治疗制剂中的DMSO必须符合适用于预期产品和给药途径的药学质量标准，工业级DMSO不得替代。在美国，RIMSO-50被DailyMed列为用于膀胱内给药的灭菌50%（w/w）DMSO产品，标签明确排除肌内和静脉注射。
10.1 膀胱内安全性
一项随机开放标签研究中，50% DMSO组30.56%患者报告至少一次不良事件，治疗相关不良事件为22.22%，而透明质酸/硫酸软骨素组为1.35%。另一项随机多中心试验中，57%接受50% DMSO的患者在治疗完成前撤回同意，原因为灌注期间或之后疼痛、难以忍受的大蒜样气味和缺乏疗效。
10.2 局部安全性
一项涉及793例膝骨关节炎患者的开放标签研究中，接受含DMSO的双氯芬酸局部制剂的患者中，皮肤干燥报告率为25.3%，无疱疹接触性皮炎为13.0%，有疱疹为9.5%。
10.3 全身和静脉安全性
历史静脉使用报告了短暂溶血伴血红蛋白尿、严重溶血、液体超负荷、严重电解质紊乱、极端血清高渗透压（峰值717 mOsm/kg）和心血管反应。DMSO的溶剂特性可溶解标准静脉输注系统的组件。
10.4 含DMSO低温保存细胞产品的安全性
一项1269例造血干细胞产品输注的单中心研究中，不良事件发生率为37.8%。其中面部潮红39.4%，恶心或呕吐38.1%，需氧低氧29.0%，胸闷16.7%。早期系列中，22例接受含10% DMSO产品的受者中一半出现症状，接受超过30 mL DMSO的8例患者中7例发生输注反应。
10.5 实验室和实验毒性
DMSO暴露与细菌、斑马鱼和哺乳动物模型中的基因表达、表观遗传调控、细胞应激反应和发育表型变化相关，但体外或动物模型中的浓度和暴露时长不应等同于临床暴露。
10.6 安全性发现总结
DMSO安全性随途径、浓度、剂量或体积、暴露时长、制剂和生物学环境而异。
11. 局限性和未来方向
未检索Embase、Scopus和Cochrane Library，数据库覆盖不完整。无完整的同期筛选日志，筛选过程无法重建为独立重复的前瞻性记录流程。部分早期或未索引报告可能遗漏。纳入研究存在样本量小、对照不足、报告不完整和随访短等局限。IC/BPS研究在表型、灌注日程、伴随药物和结局指标方面存在差异。DMSO的气味和局部刺激可能损害盲法。未来研究应纳入适应症特异性结局、明确的暴露测量、适当的活性或载体对照、透明的不良事件报告和足够长的随访。
12. 结论
DMSO的生物学效应受浓度和途径影响，各应用的临床支持程度不同。膀胱内DMSO在特定IC/BPS患者（尤其Hunner型）中具有最明确的当代临床支持，但其在非Hunner疾病中的获益和长期持久性仍不确定。大多数其他应用仅有有限的临床发现支持或仍处于实验阶段。心血管保护主要由临床前研究支持，非对照CNS报告中的颅内压降低不确立持久神经获益。急性CNS创伤、肿瘤学和眼耳应用报告应视为产生假说的观察而非既定临床适应症。在低温保存中，DMSO仍是成熟的工艺低温保护剂，而减DMSO和无DMSO替代方案需要产品特异性评估和临床生产条件下的验证。
