骨骼肌衰老是系统性衰老的重要驱动因素

《Biomolecules》：Skeletal Muscle Aging Is a Significant Contributor to Systemic Aging

　　

骨骼肌衰老是一个保守的生物过程，其特征表现为肌肉质量、力量、再生能力和代谢适应性的进行性下降，从而导致活动能力受损、衰弱和年龄相关疾病的发生。除了其在运动中的经典作用外，骨骼肌还作为一个内分泌和代谢器官，通过肌因子（myokines）、代谢物、细胞外囊泡（extracellular vesicles）、产热活性以及与远端器官的动态通讯，积极调控机体衰老。在本综述中，研究人员总结了驱动骨骼肌衰老的内在机制，包括蛋白质周转失衡与合成抵抗（anabolic resistance）、肌脂肪变性（myosteatosis）、去神经支配与运动单位丢失以及细胞组成重塑。研究人员还讨论了衰老的骨骼肌如何通过与代谢器官、大脑、心血管系统和骨骼的双向相互作用，经由内分泌信号和器官间通讯影响系统性衰老。最后，研究人员重点介绍了针对骨骼肌衰老的新兴干预措施，包括运动、营养策略、药理学方法及其他新型疗法。将骨骼肌理解为系统性衰老的靶点和调节器，为制定促进健康衰老和减轻年龄相关疾病负担的策略提供了框架。

2. 衰老骨骼肌的保守性变化

衰老肌肉经历纤维萎缩、脂质沉积、去神经支配和代谢灵活性受损。本节回顾了肌肉的功能与细胞组成、其衰老相关变化及其在不同物种间的保守性。

2.1. 蛋白质稳态、代谢可塑性与内分泌调节受损

肌肉质量由肌肉蛋白合成（MPS）与分解（MPB）的动态平衡决定。衰老导致合成抵抗，即对合成刺激的反应减弱，这是年龄相关性肌肉流失的根本机制。机制上，衰老相关的营养感知改变、mTORC1激活减少和翻译效率降低限制了肌肉维持正常蛋白质平衡的能力。同时，线粒体氧化能力和ATP产量下降，由mtDNA/mtRNA减少、PGC-1^α表达降低和ROS介导的线粒体损伤共同驱动。此外，炎症衰老相关的细胞因子信号通路（如NF-^κB、JAK/STAT和p38 MAPK）进一步促进蛋白质分解。内分泌方面，年龄相关的合成激素（如睾酮和IGF-1）下降会减少Akt/mTOR介导的蛋白合成并损害卫星细胞功能。值得注意的是，与低等生物不同，抑制肌肉胰岛素/IGF-1信号会加速哺乳动物的肌肉衰老。睾酮通过雄激素受体（AR）介导的基因组作用和PI3K/Akt/mTOR/S6K1通路的非基因组激活来刺激肌肉蛋白合成和肥大。睾酮水平在40岁后每年下降约0.8%至1.6%，导致肌肉质量流失。内分泌调节存在显著的性别依赖性。

2.2. 肌脂肪变性

年龄相关的脂质在肌纤维内和肌纤维间的沉积称为肌脂肪变性。过度的脂肪浸润代表一种病理重塑过程，与肌肉质量下降、收缩功能受损和代谢失调有关。其成因包括衰老肌肉中线粒体功能受损以及微环境因素导致肌肉前体细胞分化为脂肪细胞。

2.3. 去神经支配与运动单位丢失

年龄相关的肌纤维减少与运动单位丢失和纤维去神经支配有关。老年人神经肌肉接头（NMJ）完整性和传递功能下降，^α-运动神经元胞体和运动单位减少，大约从50岁开始。幸存的运动单位最初通过侧支轴突萌发和新NMJ形成进行代偿，导致运动单位扩大和纤维类型分组。然而，当再神经支配失效时，肌纤维永久失神经，逐渐萎缩。神经肌肉单元内的通讯是双向的：神经退行性变导致肌肉萎缩，而衰老的肌肉也可能通过减少神经营养因子分泌、线粒体功能障碍和炎症衰老负面影响运动神经元的维持。

2.4. 骨骼肌组织的细胞组成

哺乳动物骨骼肌主要由多核的收缩性肌纤维组成，也包含单核细胞。衰老过程中细胞组成和功能的改变损害再生能力。单细胞和空间转录组学技术揭示了衰老不仅源于单个细胞群的内在缺陷，还涉及细胞间通讯的中断。

2.4.1. 肌纤维

基于肌球蛋白重链亚型，肌纤维主要分为I型（慢速氧化型）、IIA型（快速氧化糖酵解型）和IIB型（快速糖酵解型）。正常衰老使纤维分布转向更慢的表型，伴随耐力下降。

2.4.2. 肌肉干细胞（卫星细胞）

肌肉干细胞（MuSCs）位于基底层和肌纤维膜之间，负责再生。衰老导致卫星细胞耗竭，损害组织可塑性。衰老MuSCs表现出增加的衰老相关特征，如P14、P16、P19、P21 mRNA水平升高。然而，有研究发现老年肌少症小鼠的再生能力显著下降但卫星细胞数量并未进一步减少，表明衰退源于细胞退化而非数量损失。例如，Notch通路激活失败会损害再生。衰老微环境中纤连蛋白的急剧下降也会损害MuSC再生。此外，衰老的MuSCs分泌衰老相关分泌表型（SASP）与其他细胞通讯。异时联体共生实验表明年轻血清可恢复年老MuSCs的部分功能，但老年MuSCs的内在损伤无法仅靠年轻环境逆转。因此，有效的返老还童策略可能需要结合微环境调节和细胞内损伤修复。

2.4.3. 纤维/脂肪祖细胞（FAPs）

FAPs是间质基质祖细胞，其比例随骨骼肌衰老而增加，可能预示着向异常分化（如成脂或促纤维化）的转变。一项研究发现老年小鼠肌肉中FAPs绝对数量减少，增殖能力受损，成脂潜能降低而纤维化分化增强。移植年轻FAPs可挽救老年小鼠的MuSCs丰度。

2.4.4. 免疫细胞

年龄相关的免疫浸润可能介导衰老肌肉的促炎环境。巨噬细胞在衰老相关炎症和再生中发挥重要作用。有效的肌肉再生需要协调的炎症反应。持续或过度炎症会抑制再生并促进萎缩，这与巨噬细胞从M1向M2极化的及时转换有关。这种平衡在衰老肌肉中被破坏。衰老组织分泌的SASPs上调促炎分子，加剧巨噬细胞浸润。衰老肌肉中15-PGDH水平升高，导致PGE₂信号下降，从而促进萎缩。

2.4.5. 内皮细胞

毛细血管密度和内皮功能随年龄下降，限制肌肉灌注。衰老内皮细胞的增殖能力下降导致血管新生受损，这与NAD⁺依赖性代谢的改变有关。补充NAD⁺前体NMN可恢复SIRT1活性，改善年龄相关的血管功能障碍。

2.4.6. 衰老细胞

衰老细胞（SnCs）是微环境的重要组成部分。它们通过分泌SASPs（促炎细胞因子、趋化因子、生长因子、基质重塑酶）破坏组织稳态，促进慢性炎症、纤维化和祖细胞功能障碍。NF-^κB和C/EBP^β是衰老和SASPs的关键调节因子。AP-1家族被认为是肌肉衰老的潜在调节因子，是senomorphic干预的潜在靶点。

3. 骨骼肌协调机体代谢稳态与衰老

衰老的骨骼肌不仅是系统性衰老的被动响应者，还通过肌因子分泌主动驱动系统性代谢功能障碍、炎症和免疫状态改变。

3.1. 葡萄糖稳态

骨骼肌是主要的胰岛素敏感组织，对全身葡萄糖稳态至关重要。GLUT4介导葡萄糖进入肌肉，其浓度随年龄下降，导致胰岛素抵抗。运动可增加GLUT4浓度并提高胰岛素敏感性。肌因子如鸢尾素（Irisin）随年龄下降，促进内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗；FGF21在慢性线粒体功能障碍时代偿性上调不足；IL-6在年轻时有益，但在衰老时转变为促炎谱系，加剧胰岛素抵抗。这些变化将骨骼肌从葡萄糖稳态的守护者转变为系统性代谢功能障碍的驱动者。

3.2. 骨骼肌产热与能量稳态

骨骼肌是主要的产热器官，占寒冷诱导能量消耗的约50%。随着年龄增长，棕色脂肪组织（BAT）产热能力下降，骨骼肌发生代偿性产热增加，但这会导致能量应激和氧化损伤，可能引起肌少症。器官间代谢网络也参与其中，如IL-6介导支链氨基酸从骨骼肌动员到BAT用于产热。肠道微生物通过短链脂肪酸和激素调节肌肉代谢。年龄相关的肌肉和BAT产热能力下降与基础代谢率（BMR）和肌肉质量减少相关，可能形成一个恶性循环。

3.3. 衰老过程中的骨与肌肉串扰

骨和骨骼肌通过机械负荷和内分泌通讯相互连接。这一骨-肌轴由肌因子、骨因子和细胞外囊泡介导。运动诱导的IL-6促进破骨细胞分化和骨钙素释放。肌肉来源的CLCF1通过STAT1抑制破骨细胞生成并通过STAT3促进成骨细胞生成。骨骼肌来源的细胞外囊泡-miRNAs可诱导成骨，但其随年龄变化并可能导致骨肌减少症。年龄相关的骨-肌轴破坏因系统性衰老过程而加剧，骨髓脂肪组织和肌间脂肪组织的扩张会增加促炎脂肪因子的分泌，损害肌肉和骨骼前体的分化和存活。

3.4. 心血管调节

多种肌肉分泌物保护心血管系统。GDF15具有心脏保护特性，但年龄相关的GDF15升高也是心血管危险因素。肌联素（Myonectin）在急性心肌缺血期间抑制心脏凋亡和炎症。乳酸是最丰富的肌因子，通过激活SIRT1/3和调节氧化还原状态影响代谢调节，并在运动中上调VEGF等血管生成因子。这些肌因子的年龄相关变化可能增加心血管脆弱性。

3.5. 肌肉-大脑通讯

骨骼肌分泌肌因子以维持大脑和视网膜等靶组织的蛋白质稳态。研究表明，在轻度蛋白毒性应激下，肌肉分泌淀粉酶Amyrel，产生麦芽糖作为中枢蛋白质稳态信号分子，减少大脑和视网膜中的蛋白质聚集，延缓神经退行性变。BDNF由收缩的肌肉以钙依赖性方式释放，维持卫星细胞增殖和神经肌肉接头发育。乳酸可穿过血脑屏障，增加BDNF，促进海马神经发生并改善认知。此外，肌肉分子时钟的研究首次直接证明骨骼肌中的昼夜节律时钟因果性地调节系统性健康和寿命。

4. 靶向骨骼肌以改善系统性衰老

鉴于骨骼肌的关键作用，针对该组织的抗衰老干预措施可能有助于改善系统性衰老。

4.1. 运动

抗阻和有氧训练可改善肌肉质量、力量和代谢健康，并触发有益的肌因子释放。运动可部分减缓衰老的分子标志，如减少骨骼肌表观遗传年龄、保存白细胞端粒长度和降低整体DNA甲基化。即使晚年开始的运动也能减缓骨骼肌表观遗传衰老。运动还会改变miRNAs的表达，并触发细胞外囊泡（EVs）的系统性释放，这些EVs携带生物活性货物靶向远端组织。

4.2. 营养

充足的优质蛋白质、omega-3脂肪酸和益生菌可能支持肌肉蛋白合成和功能维持。Omega-3脂肪酸可增强老年人的肌肉蛋白合成反应。NAD⁺水平在衰老骨骼肌中显著降低，其前体如NMN和葫芦巴碱（Trigonelline）的补充显示出治疗潜力。葫芦巴碱可改善小鼠衰老过程中的肌肉功能，其血清水平在人类肌少症中降低并与握力和肌肉质量正相关。尿石素A（Urolithin A）作为一种后生元，在随机对照试验中改善了中年和老年人的肌肉力量和耐力。

4.3. 药物干预

肌肉生长抑制素（Myostatin）抗体和ActRII信号抑制剂（如Bimagrumab）可增加瘦体重，但未能显著改善身体功能。选择性雄激素受体调节剂（SARMs，如Enobosarm）可增加瘦体重，但也未完成功能性终点。牛磺酸（Taurine）水平随年龄下降，其补充可延长蠕虫和小鼠的健康寿命并改善猴子的健康跨度。清除衰老细胞的Senolytics（如达沙替尼和槲皮素组合）和调节SASPs的Senomorphics是恢复微环境功能和改善再生的新兴策略，但临床证据主要来自临床前模型。

4.4. 基因编辑或miRNA调控

基因编辑方法和miRNA调控为修改调节肌肉衰老的通路提供了机会。SIRT5通过促进TBK1去琥珀酰化来抑制促炎信号，基于SIRT5的基因治疗实现了体内衰老肌肉的年轻化。miRNA作为转录后调节因子，其调控代表了延迟肌肉衰老的潜在治疗策略，但大多仍处于临床前阶段。

4.5. 其他

纳米载体递送核酸、干细胞来源的外泌体和诱导多能干细胞等先进递送和再生策略为改善肌肉再生提供了潜在工具。未来研究需区分可逆的功能障碍（如线粒体功能障碍、合成抵抗、表观遗传改变和细胞衰老）与不可逆的结构衰退（如运动单位丢失），并据此制定联合干预策略。