间歇性禁食期间的体重下降而非单纯地中海饮食质量与较低炎症相关：一项随机对照喂养试验

《Cell Metabolism》：Weight loss during intermittent fasting, not Mediterranean diet quality alone, is associated with lower inflammation: A randomized controlled trial

　　

研究亮点：• 单纯地中海饮食（Mediterranean diet, MedDiet）质量改善血脂，但未改善系统性炎症；• 禁食诱导的体重下降降低C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血压和胰岛素抵抗；• 多组学（multi-omic）分析显示黏膜抗炎转变协同发生；• 尽管系统性炎症降低，肠道微生物组（gut microbiome）组成保持稳定。摘要：地中海饮食的抗炎效应究竟反映饮食质量本身还是伴随的体重下降尚不清楚。在一项16周随机对照喂养试验中，53名具有代谢风险因素的成人（77%女性；平均年龄54.7岁）接受完整提供的地中海饮食或维持其习惯性西方饮食8周，随后再增加每周2个禁食日8周。主要结局高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）在仅饮食阶段未变化，尽管膳食分离明确。禁食开始后，MedDiet组CRP相对对照下降，同时体重下降更大、胰岛素敏感性改善和血压降低；血脂改善在仅饮食阶段已出现。多组学分析显示炎症信号呈平行降低，而肠道微生物组组成基本稳定。因此，单纯饮食质量在8周内不降低炎症；禁食期间的负能量平衡和体重下降似乎是更强驱动因素。该研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT02148458）。

研究背景与意义：低度炎症（low-grade inflammation）是多种慢性病（心代谢病、癌症、痴呆和神经退行性变）相关的持续亚临床炎症状态。高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）整合多种炎症输入，是心代谢风险与不良结局的稳健预测指标。地中海饮食（Mediterranean diet, MedDiet）与较低心血管病及炎症标志物相关，但采用这种高纤维饮食常伴随自发性体重下降，而有意减重本身具有抗炎作用；多数研究未能区分饮食质量与能量平衡/体重下降对炎症的独立贡献，尤其代谢风险但仅轻度肥胖人群。为此，研究人员开展16周三阶段?（两阶段）随机对照喂养试验，以判断MedDiet的抗炎代谢效应是否需依赖负能量平衡和体重下降。研究纳入53名有代谢风险成人（77%女性，平均54.7岁），先8周接受完整提供MedDiet或维持习惯性西方饮食，随后两组增加每周2个非连续禁食日共8周；主要结局为hsCRP。43人完成。结论是：单纯MedDiet质量在8周内未降低hsCRP等炎症，尽管脂质改善；进入间歇性禁食（intermittent fasting, IF）阶段并出现更大体重下降后，MedDiet组hsCRP、血压和动态胰岛素敏感性改善，多组学显示黏膜抗炎信号协同变化而肠道微生物组组成总体稳定。该研究提示饮食质量与能量平衡应作为不同治疗靶点，论文发表在《Cell Metabolism》。

关键技术方法：该研究为2014—2017年在Washington University School of Medicine入组的两阶段随机对照喂养试验（ClinicalTrials.gov NCT02148458），分析43名完成者。采用4天称重膳食记录、双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA）测体成分、标准化血压及hsCRP；75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）并计算口服葡萄糖胰岛素敏感性指数（oral glucose insulin sensitivity index, OGIS）；行SOMAscan蛋白质组、GC-TOF-MS代谢组、结肠黏膜RNA测序、16S rRNA基因测序及粪便鸟枪法宏基因组学（shotgun metagenomics）；以线性混合效应模型、随机森林和距离基冗余分析（distance-based redundancy analysis, dbRDA）等分析。

结果部分：参与者特征：共随机53人，43人完成（MedDiet 23，对照20），以女性77%、中年54.7±7.3岁为主，基线人体测量、代谢和炎症变量组间相当。膳食摄入与依从性：4天称重膳食记录的主成分分析显示基线无分离，第8周和第16周饮食组成显著分离；第一阶段MedDiet组报告能量摄入较高，以补偿自发性体重下降，并摄入更多碳水、总脂、植物蛋白、纤维及单/多不饱和脂肪酸，较少动物蛋白、饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇；第二阶段两组能量摄入下降，MedDiet组下降更多，饮食组成持续分离。初始饮食阶段单纯MedDiet质量不降低hsCRP：8周内两组体重基本稳定，虽饮食明显分离，hsCRP组内和组间均无显著变化；但MedDiet组甘油三酯降22%，总胆固醇和LDL胆固醇相对对照分别降6%和7%，HDL倾向升高。hsCRP下降出现在间歇性禁食阶段并伴随体重下降：第8—16周MedDiet组log hsCRP较基线降0.29，较对照降0.37，约较基线降25%、较第8周降31%；同期体重降3.63 kg，大于对照的1.88 kg（组间差?1.75 kg），腰围和瘦素亦更大幅度下降；校正体重后第16周hsCRP仍较低。炎症细胞因子在间歇性禁食阶段下降：初始阶段细胞因子无变化；第16周MedDiet组较对照白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）下降，白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）呈下降趋势；干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）和白细胞介素-17（interleukin-17, IL-17）无变化；校正体重后关联减弱。动态胰岛素敏感性在间歇性禁食阶段改善：第二阶段MedDiet组空腹血糖较对照下降4.49 mg/dL；空腹胰岛素和HOMA-IR组间无差异；OGTT衍生指标OGIS较对照升高23.6，胰岛素AUC在组内下降，Matsuda指数和口服处置指数无变化，高分子量脂联素无变化。黏膜免疫信号在间歇性禁食阶段减弱：第16周黏膜转录组有288个差异表达基因；京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）显示原发性免疫缺陷、T细胞受体（T cell receptor, TCR）信号、Th1/Th2/Th17分化、细胞因子-受体相互作用、核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）、白细胞黏附和跨内皮迁移等下调；CD3D/E/G、ZAP70、LCK、ITK、CD28、CD40LG、HLA-DOA/DOB、IL7R、IL12RB1、RAC2、VAV1等跨通路协同下调。循环蛋白质网络追踪低度炎症：与hsCRP最相关的蛋白包括补体和凝血成分、可溶性TNF受体等；第16周MedDiet组载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）下降、载脂蛋白M（apolipoprotein M, ApoM）升高；随机森林用SOMAscan蛋白预测log hsCRP的平均R²为0.47，重要预测因子包括ERP29、补体C4/C9/C3b/C7、sTNFR1/2、补体因子I、HHLA2、Galectin-2；pathfindR提示补体凝血、MAPK、细胞因子-受体、脂肪细胞因子和TNF信号等。与hsCRP相关的代谢组特征反映分布式代谢重塑：dbRDA未发现单一主导线性代谢轴；随机森林中代谢物解释log hsCRP变异的26%，141个代谢物贡献，重要者涉及碳水化合物/血糖动态、中心碳代谢、脂质和氨基酸周转（1,5-脱水葡萄糖醇、甘露糖、木酮糖、赤藓醇、柠檬酸/异柠檬酸、亚油酸、硬脂酸、色氨酸、酪氨酸、γ-生育酚、假尿苷）；通路富集无显著集中通路。与hsCRP相关的肠道微生物组特征在物种水平被捕捉：16S显示整体α多样性和属水平β多样性无显著组间分离，但粪便属水平可解释hsCRP显著方差；Bifidobacterium在MedDiet组第8/16周增加；shotgun显示物种水平β多样性组间显著，物种模型解释40% hsCRP变异（属水平27%），重要物种包括Phascolarctobacterium faecium、Blautia stercoris、Alistipes putredinis和Roseburia spp.；部分CRP预测物种与脂质相关。炎症和血糖改善出现在间歇性禁食阶段：总结显示MedDiet第一阶段脂质快速改善，但hsCRP、细胞因子、动态胰岛素敏感性等改善仅在第二阶段伴体重下降时出现；第一阶段通过调整能量限制自发性体重变化，但仍存在体重轨迹异质性。MedDiet组内体重下降与异质性下游反应相关：按第16周体重较基线下降≥5%分层，应答者13人、非应答者10人；应答者体重持续下降，非应答者基本稳定；应答者hsCRP从基线至第16周持续下降，非应答者无长期显著变化。炎症反应：两亚组第一阶段hsCRP均无变化；第二阶段较对照均下降，非应答者显著，应答者较温和；仅应答者全期持续下降。血糖控制：第一阶段两亚组空腹血糖无差异；第16周应答者空腹血糖下降，OGIS升高，非应答者无显著变化；应答者空腹胰岛素和HOMA-IR未改善，非应答者在第8周短暂升高后第二阶段下降。脂质轨迹：应答者和非应答者MedDiet后总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯均改善，且与体重下降幅度无一致剂量关系；HDL胆固醇不变。脂肪因子适应：第16周应答者瘦素较对照降低；非应答者高分子量脂联素在第8周下降并持续较低，应答者无显著变化。

讨论总结：研究设计不能区分禁食特异性效应与能量亏缺、体重下降或MedDiet累积暴露；8周MedDiet质量未降hsCRP/细胞因子与既往自由生活研究混杂体重下降一致；高纤维低能量密度可能通过饱腹和短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）影响能量平衡；脂质直接响应膳食组成，而炎症和血糖更依赖能量平衡；多组学为探索性，黏膜适应性免疫下调、补体/细胞因子网络和物种水平微生物特征提供生物学背景但非因果。优势为随机对照喂养、两阶段和多组学；局限包括干预较短、控制喂养外推性有限、阶段混杂、缺乏直接免疫细胞表型、细胞因子变化幅度小、基线hsCRP轻度不平衡、样本量有限且以女性白人非西班牙裔为主、未测酮体。研究结论（译文）：总体而言，这些发现支持对MedDiet干预作更临床细致的解释。在该对照研究中，单纯MedDiet质量在初始阶段改善血脂，但未显著降低hsCRP、空腹血糖或血压；更广泛的抗炎和心代谢改善出现在随后的IF阶段，并与负能量平衡和体重下降并行。该区别具有临床意义：MedDiet质量可能改善脂质代谢，而降低系统性炎症、改善血糖控制和降低血压可能需要同时实现能量亏缺和体重下降的策略。这些数据提示，饮食质量和能量平衡应被视为代谢风险患者中不同且不可互换的治疗靶点。