住院患者睡眠相关药物使用与反复跌倒的关联：一项大学医院五年回顾性观察研究

《Medical Sciences》：Association Between Sleep-Related Medication Use and Recurrent Falls Among Inpatients: A Five-Year Retrospective Observational Study at a University Hospital

　　

摘要专业翻译 目的： 本研究旨在探讨首次住院跌倒时睡眠相关药物使用与反复跌倒之间的关联，重点关注药物类别及多类别联合使用情况。方法： 研究人员开展了一项单中心回顾性观察研究，纳入2021年1月至2025年12月期间该医院发生的2587例住院跌倒事件，涉及1830例患者。患者被分为单次跌倒组（仅跌倒一次）和反复跌倒组（跌倒两次及以上）。在首次跌倒时，研究人员评估了用于失眠或焦虑的苯二氮?类（benzodiazepines）、非苯二氮?类催眠药（Z-药物，Z-drugs）、食欲素受体拮抗剂（orexin receptor antagonists）及雷美替胺（ramelteon）的使用情况。采用具有对数连接和稳健三明治方差估计的修正泊松回归（modified Poisson regression）来估计校正风险比（adjusted risk ratios，RRs），校正因素包括年龄、性别、首次跌倒时的活动状态、痴呆及药物总数。结果： 共有1394例单次跌倒者和436例反复跌倒者。在模型1中，校正年龄、性别和活动状态后，苯二氮?类（校正RR，1.56；95%置信区间[CI]，1.25–1.95）、Z-药物（RR，1.49；95% CI，1.13–1.95）和食欲素受体拮抗剂（RR，1.39；95% CI，1.16–1.66）与反复跌倒相关。在模型2中，额外校正痴呆和药物总数后，这些关联仍然存在：苯二氮?类（RR，1.54；95% CI，1.22–1.94）、Z-药物（RR，1.46；95% CI，1.11–1.92）和食欲素受体拮抗剂（RR，1.37；95% CI，1.14–1.64）。雷美替胺与反复跌倒无显著关联（RR，1.29；95% CI，0.96–1.74）。任何睡眠相关药物的使用（RR，1.53；95% CI，1.30–1.82）以及两种及以上类别的联合使用（RR，1.83；95% CI，1.46–2.29）均与反复跌倒相关。结论： 睡眠相关药物的使用，特别是多类别联合使用，与住院患者反复跌倒相关。应在入院时审查睡眠相关药物，并在首次跌倒后重新评估，特别关注其适应症和联合使用情况。

论文解读

一、研究背景与目的

住院患者跌倒是医院内最常见的不良事件之一，除直接导致身体损伤外，还可能引起活动能力和日常生活能力下降、住院时间延长以及出院去向改变。更重要的是，经历首次跌倒的患者可能再次跌倒，因此预防首次跌倒后的反复跌倒具有重要的临床意义。

住院跌倒受多种因素影响，包括年龄、认知功能、活动能力、住院原因、环境条件及如厕活动等。其中，药物暴露因其具有潜在可干预性而具有特别重要的临床意义。作用于中枢神经系统的药物可能通过嗜睡、注意力损害、反应时间延长、肌张力降低和平衡受损等机制导致跌倒。在广泛的中枢神经系统药物中，睡眠相关药物因其药理特性差异显著而值得特别关注。除传统使用的苯二氮?类和Z-药物外，近年来食欲素受体拮抗剂和褪黑素受体激动剂雷美替胺的使用日益增多。这些药物在作用机制和消除半衰期方面存在差异，其与跌倒的关联也可能不同。此外，部分患者同时使用多种类别的睡眠相关药物，引发了关于跌倒相关药物重叠效应的担忧。

尽管已有大量研究探讨睡眠相关药物与跌倒发生之间的关联，但关于住院患者反复跌倒的证据仍然有限，特别是从个体药物类别及联合使用角度出发的研究更为少见。因此，本研究旨在阐明首次跌倒时睡眠相关药物使用与住院患者反复跌倒之间的关联。

二、研究设计与主要结论

研究人员在新潟大学医学与牙科医院开展了一项单中心回顾性观察研究，回顾了2021年1月至2025年12月期间该医院发生的跌倒事件。共识别出2773例住院跌倒事件，排除166例年龄小于20岁的事件和20例记录不完整的事件后，最终纳入2587例跌倒事件，涉及1830例患者。患者被分为单次跌倒组（1394例）和反复跌倒组（436例），反复跌倒者占研究人群的23.8%。

研究发现，在校正年龄、性别、活动状态、痴呆和药物总数后，苯二氮?类（用于失眠或焦虑）、Z-药物和食欲素受体拮抗剂均与反复跌倒显著相关，而雷美替胺未显示显著关联。任何睡眠相关药物的使用以及两种及以上类别的联合使用均与反复跌倒相关，其中联合使用的关联强度最大。探索性单药分析显示，苯二氮?类单药和Z-药物单药与反复跌倒相关，食欲素受体拮抗剂单药呈边缘性关联，雷美替胺单药无显著关联。

该研究的重要意义在于证明了在入院时和首次住院跌倒后进行药物审查的重要性。睡眠相关药物应在入院时进行审查，并在首次跌倒后重新评估其必要性、适应症和联合使用情况，特别是当患者使用Z-药物、用于失眠或焦虑的苯二氮?类或两种及以上睡眠相关药物类别时，应考虑减量、停药、简化为单药治疗或改用非药物睡眠干预措施。

三、关键技术与方法

本研究采用的主要技术方法包括：基于医院电子病历系统和跌倒事件报告进行回顾性数据收集；将睡眠相关药物按四种类别分类（苯二氮?类用于失眠或焦虑、Z-药物、食欲素受体拮抗剂、雷美替胺），并根据适应症区分苯二氮?类的用途；采用修正泊松回归（modified Poisson regression）模型，使用对数连接和稳健三明治方差估计来估计校正风险比（RRs），以避免在结局发生率较高时比值比（odds ratios）高估关联强度；模型1校正年龄、性别和活动状态，模型2额外校正痴呆和药物总数；对预设的四类药物的主要分析采用Bonferroni校正，显著性水平设为p < 0.0125；单药分析作为探索性分析。样本来源于新潟大学医学与牙科医院2021年1月至2025年12月期间的住院跌倒事件。

四、研究结果

4.1 患者特征

在纳入的1830例患者中，1394例为单次跌倒者，436例为反复跌倒者，反复跌倒者占23.8%。单次跌倒组平均年龄为69.6 ± 14.4岁，反复跌倒组为69.2 ± 13.0岁，两组间无显著差异。两组性别分布亦无显著差异。反复跌倒组的平均药物总数显著高于单次跌倒组（7.6 ± 3.6 vs. 7.0 ± 3.6）。两组在首次跌倒时的活动状态分布也存在显著差异。

4.2 睡眠相关药物使用情况

苯二氮?类（用于失眠或焦虑）在单次跌倒组和反复跌倒组的使用率分别为8.0%和14.2%；Z-药物分别为5.2%和9.4%；食欲素受体拮抗剂分别为17.3%和26.4%；雷美替胺分别为4.4%和7.6%。任何睡眠相关药物的使用率在单次跌倒组为29.3%，在反复跌倒组为43.8%。两种及以上睡眠相关药物类别的联合使用在单次跌倒组为5.2%，在反复跌倒组为13.1%，反复跌倒组中更为常见。

4.3 多变量分析

在模型1中，四类睡眠相关药物同时纳入模型并校正年龄、性别和活动状态后，苯二氮?类（校正RR，1.56；95% CI，1.25–1.95；p < 0.001）、Z-药物（校正RR，1.49；95% CI，1.13–1.95；p = 0.004）和食欲素受体拮抗剂（校正RR，1.39；95% CI，1.16–1.66；p < 0.001）与反复跌倒相关。雷美替胺未显示显著关联（校正RR，1.33；95% CI，1.00–1.78；p = 0.054）。

在模型2中，额外校正痴呆和药物总数后，苯二氮?类（校正RR，1.54；95% CI，1.22–1.94；p < 0.001）、Z-药物（校正RR，1.46；95% CI，1.11–1.92；p = 0.006）和食欲素受体拮抗剂（校正RR，1.37；95% CI，1.14–1.64；p < 0.001）仍与反复跌倒相关。雷美替胺仍无显著关联（校正RR，1.29；95% CI，0.96–1.74；p = 0.095）。

任何睡眠相关药物的使用在模型1（校正RR，1.59；95% CI，1.35–1.87；p < 0.001）和模型2（校正RR，1.53；95% CI，1.30–1.82；p < 0.001）中均与反复跌倒相关。两种及以上类别的联合使用在模型1（校正RR，1.93；95% CI，1.56–2.39；p < 0.001）和模型2（校正RR，1.83；95% CI，1.46–2.29；p < 0.001）中也显示出强关联。

在探索性单药分析中，以不使用睡眠相关药物为参照，苯二氮?类单药（校正RR，1.50；95% CI，1.11–2.04；p = 0.009）和Z-药物单药（校正RR，1.89；95% CI，1.33–2.68；p < 0.001）与反复跌倒相关。食欲素受体拮抗剂单药显示边缘性关联（校正RR，1.27；95% CI，1.00–1.61；p = 0.048），但该结果因未校正多重比较而需谨慎解读。雷美替胺单药无显著关联（校正RR，1.18；95% CI，0.67–2.07；p = 0.565）。两种及以上类别联合使用与不使用睡眠相关药物相比，与反复跌倒的关联最强（校正RR，2.09；95% CI，1.65–2.65；p < 0.001）。

五、讨论与结论

讨论部分指出，苯二氮?类可能通过镇静、肌肉松弛、注意力损害和反应时间延长等机制导致跌倒。本研究特别区分了用于失眠或焦虑的苯二氮?类与其他适应症的苯二氮?类，其使用仍与反复跌倒相关，提示即使在为失眠或焦虑处方时，也应在首次跌倒后重新评估苯二氮?类治疗的必要性。Z-药物虽与苯二氮?类化学结构不同，但通过γ-氨基丁酸A型受体发挥镇静作用，有时被认为比苯二氮?类更安全，但可能引起夜间觉醒时的不稳、遗忘和警觉性损害。本研究中Z-药物单药也与反复跌倒相关，提示即使在单药治疗情况下，也应在首次跌倒后仔细重新评估Z-药物的继续使用。食欲素受体拮抗剂在主要分析中与反复跌倒相关，但单药分析仅显示边缘性关联，且未校正多重比较，因此不能确立其为独立的危险因素。此外，处方食欲素受体拮抗剂的患者可能具有与药物选择相关的潜在特征，如失眠、认知损害或夜间激越，因此不能完全排除适应症混杂。雷美替胺在整体分析和单药分析中均未显示显著关联，但单药使用者仅40例，95% CI较宽，统计功效有限，不能据此确立雷美替胺比其他睡眠相关药物更安全。本研究观察到的最强关联是两种及以上睡眠相关药物类别的联合使用，与不使用相比，校正RR为2.09。重叠的镇静效应和次日残余效应可能促成反复跌倒；反之，需要多种药物的患者可能失眠更严重或存在夜间激越、谵妄或精神症状，因此观察到的关联可能不仅反映药物的叠加效应，也反映患者基础临床状况的复杂性。

研究结论为：在经历住院跌倒的患者中，首次跌倒时睡眠相关药物的使用与反复住院跌倒相关，在校正年龄、性别、活动状态、痴呆和药物总数后关联仍然存在。特别是用于失眠或焦虑的苯二氮?类、Z-药物、食欲素受体拮抗剂以及两种及以上睡眠相关药物类别的联合使用与反复跌倒相关。探索性单药分析提示食欲素受体拮抗剂单药存在边缘性关联，但因多重比较问题应谨慎解读。睡眠相关药物应在入院时进行审查，并在首次住院跌倒后重新评估，特别关注药物类别、适应症和多类别联合使用情况。