《Brain Sciences》：Instrumental Activities of Daily Living as a Mediator Between Cognition and Anti-Saccade Uncorrected Error Rate in CSVD: An Exploratory Analysis with Education Moderation Testing
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背景：脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是老年人认知损害与功能衰退的主要原因之一。工具性日常生活活动能力（instrumental activities of daily living，IADL）可能成为认知损害
背景：脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是老年人认知损害与功能衰退的主要原因之一。工具性日常生活活动能力（instrumental activities of daily living，IADL）可能成为认知损害与更基础执行控制之间的桥梁；然而，IADL是否在CSVD患者全局认知与反向眼跳抑制控制之间发挥中介作用尚不清楚。本研究考察了IADL在蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）与反向眼跳指标之间的中介作用，并探索性检验受教育年限是否调节该路径。
方法：共纳入171例CSVD患者。采集反向眼跳未纠正错误率、纠正错误率与正确率。以IADL为中介变量、MoCA为自变量、相关因素为协变量，采用PROCESS Model 4、Model 7与Model 14进行中介及有调节的中介分析。三种反向眼跳结局均采用相同模型设定。采用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正处理结局筛选与交互检验中的多重比较问题。由于未对三种结局的中介效应进行正式直接比较，不同结局间统计学显著性的差异不被解释为结局特异性中介或不同神经机制的证据。
结果：（1）Model 4中：未校正分析下，IADL在MoCA与反向眼跳未纠正错误率间的中介效应显著（95% BootCI [?1.138, ?0.003]）；但经Benjamini–Hochberg FDR校正后，该中介效应不再显著（Bootstrap p = 0.153，BH校正p = 0.212）。需要指出，未校正的bootstrap p值已大于0.05，因此其非显著性并非仅由FDR多重校正所致。反向眼跳纠正错误率与正确率的中介效应经FDR校正后均不显著（两者BH校正p = 0.212）；本研究未对各结局进行直接比较。（2）Model 14中：未纠正错误率的IADL × 受教育年限交互项校正前显著（p = 0.034），但FDR校正后不再显著（BH校正p = 0.051）。更重要的是，未纠正错误率、纠正错误率与正确率的有调节中介指数均不显著（未纠正错误率：95% BootCI [?0.021, 0.123]；纠正错误率：95% BootCI [?0.186, 0.016]；正确率：95% BootCI [?0.052, 0.119]），提示受教育年限未显著调节总体中介效应。（3）HC3稳健标准误敏感性分析显示，在未纠正错误率模型中，Model 4的路径a不再显著（p = 0.077），中介效应Bootstrap 95%置信区间为[?1.132, ?0.002]，上限接近0；Model 14中IADL × 受教育年限交互项亦不再显著（p = 0.211），表明上述间接关联的稳健性有限。
结论：在这项探索性横断面分析中，校正前IADL可能在CSVD患者全局认知与反向眼跳未纠正错误率的关联中发挥部分中介作用；但经多重校正后，该间接效应未获得统计学支持。需要强调，未校正的bootstrap p值本身即不显著，且该p值基于正态近似，仅作探索性参考；在考虑bootstrap置信区间的稳健性后，该间接效应未达到统计学稳健水平。本研究结果未提供结局特异性中介的证据，受教育年限的有调节中介效应亦未获得统计学支持。上述结果应解释为探索性关联，需在独立纵向样本中进一步验证。
论文解读
一、研究背景与问题提出
脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是老年人最常见的脑血管疾病之一，其神经影像学表现包括白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血及血管周围间隙扩大。随着人口老龄化进程，CSVD患病率持续上升，已成为老年人认知损害与日常生活能力下降的重要原因。CSVD约占全部卒中的25%，在90岁以上人群中影像学检出率几乎接近100%。既往研究多聚焦于CSVD与认知损害、痴呆转化及功能衰退之间的流行病学关联，而对全局认知通向更基础执行控制过程的具体中介路径的直接检验仍较为缺乏。
工具性日常生活活动能力（instrumental activities of daily living，IADL）涵盖财务管理、用药管理、交通使用、购物及家务等复杂活动，是反映个体社区独立生活能力的关键指标。从神经心理学角度看，IADL的有效执行依赖于多个认知域的协调运作，尤其是执行功能。既往研究多将IADL视为认知损害的功能结局，支持"认知损害→IADL下降"的方向。然而，全局认知评估大体反映认知功能的综合水平，反向眼跳抑制控制则是更接近神经环路层面的基础执行控制指标，IADL作为整合性日常功能的体现，可能介于二者之间。
反向眼跳任务是测量人类抑制性眼动控制的经典实验范式。成功的反向眼跳表现依赖于前额叶—基底节环路的完整性。研究表明，不同类型的反向眼跳错误可能涉及不同的认知过程：可纠正错误与不可纠正错误在心理关联上呈现分离模式，未纠正错误可能涉及工作记忆中对任务目标的维持失败，而纠正错误则反映初始抑制失败后的主动纠正。受教育年限是认知储备最常用的代理指标之一。认知储备理论认为，教育可能通过保护白质纤维等方式延缓CSVD患者的认知衰退。然而，教育是否调节"认知→IADL→眼动抑制"这一行为链条，相关研究仍较有限。
基于上述理论背景，本研究提出以下探索性问题：（1）IADL是否在MoCA与反向眼跳未纠正错误率之间发挥中介作用？（2）教育的调节作用是否体现在特定路径的条件关联层面，有调节中介是否获得统计学支持？（3）三种反向眼跳指标（未纠正错误率、纠正错误率、正确率）与认知功能及IADL的关联是否存在差异？
二、研究设计与主要技术方法
本研究为横断面探索性分析，采用连续入组方式，研究对象来自北京中医药大学东方医院，入组时间为2025年1月至2026年7月。共纳入171例符合STRIVE-2国际神经影像学标准的CSVD患者，年龄40–85岁。排除标准包括由大血管病变、心源性脑栓塞或策略性梗死等其他原因导致的认知衰退，以及器质性脑病、精神障碍、重大恶性疾病和文盲。
主要技术方法包括：（1）认知评估采用北京版蒙特利尔认知评估（MoCA），采用教育校正定义认知损害；（2）日常生活能力采用IADL量表评估；（3）眼动数据采集采用EyeKnow智能眼动追踪分析与评估系统，通过虚拟现实头戴设备内置眼动相机，以120 Hz采样率采集反向眼跳范式数据，采用九点校准确保校准半径误差≤2°；（4）统计分析采用SPSS 27.0及PROCESS 4.2宏，分别以Model 4检验中介效应、Model 7和Model 14检验有调节的中介效应，以Bootstrap 5000次重抽样获得百分位置信区间，并采用Benjamini–Hochberg FDR校正处理多重比较问题。
三、研究结果
3.1 参与者基本特征
171例CSVD患者中，平均年龄67.92±6.74岁，平均受教育年限11.16±3.13年。MoCA平均分为24.08±3.53，处于轻度损害范围；IADL平均分为23.29±0.93，且49.7%的患者达到满分24分，存在显著天花板效应。反向眼跳任务中，未纠正错误率、纠正错误率与正确率分别为13.17±21.71%、78.34±31.04%和45.71±30.25%，个体间差异较大。其中纠正错误率以初始方向错误试验为条件分母，171例中163例可计算，8例因无初始方向错误试验而作为缺失值处理。
3.2 核心变量间相关分析
Pearson相关分析显示，反向眼跳未纠正错误率与MoCA（r = ?0.275，p < 0.01）及IADL（r = ?0.373，p < 0.01）均显著相关；纠正错误率与MoCA（r = 0.192，p < 0.05）及IADL（r = 0.308，p < 0.01）显著相关；正确率与MoCA（r = 0.282，p < 0.01）及IADL（r = 0.210，p < 0.01）显著相关。
3.3 IADL在MoCA与反向眼跳未纠正错误率间的中介效应
采用PROCESS Model 4检验中介效应，以MoCA为自变量、IADL为中介变量、未纠正错误率为因变量，控制年龄、受教育年限及血管危险因素。结果显示，MoCA对未纠正错误率的总效应显著（p = 0.002）；MoCA对IADL的预测作用显著（p = 0.016）；控制MoCA后，IADL对未纠正错误率的预测作用显著（p < 0.001）；控制IADL后，MoCA对未纠正错误率的直接效应仍显著（p = 0.018）。Bootstrap结果显示IADL的中介效应显著（95% BootCI [?1.138, ?0.003]）。
3.4 受教育年限在未纠正错误率相关中介模型中的调节效应
采用PROCESS Model 7和Model 14分别检验受教育年限对前半路径（MoCA→IADL）和后半路径（IADL→未纠正错误率）的调节作用。Model 7中MoCA × 受教育年限交互项对IADL预测不显著（p = 0.698）；Model 14中IADL × 受教育年限交互项对未纠正错误率预测显著（p = 0.034）。但两个模型的有调节中介指数置信区间均包含0（Model 7：95% BootCI [?0.183, 0.119]；Model 14：95% BootCI [?0.021, 0.123]），表明受教育年限对总体中介效应的调节未获统计学支持。
3.5 不同受教育年限水平下IADL对未纠正错误率的条件效应
简单斜率分析显示，随受教育年限增加，IADL对未纠正错误率的负向效应绝对值逐渐减小：低教育组（8.03年）效应为?12.862（p < 0.001），中等教育组（11.16年）效应为?9.541（p < 0.001），高教育组（14.29年）效应为?6.220（p = 0.003）。Johnson-Neyman法显示，当受教育年限达15.55年时，IADL对未纠正错误率的条件效应置信区间首次包含0。但该分析仅涉及后半路径的条件效应，不能作为有调节中介成立的证据。
3.6 回归诊断与HC3稳健标准误敏感性分析
鉴于未纠正错误率为百分比指标，呈零膨胀和右偏分布，研究进行了回归诊断并采用HC3异方差稳健标准误进行敏感性分析。结果显示，MoCA对IADL的预测作用不再显著（路径a：p = 0.077），IADL对未纠正错误率的负向预测仍显著（路径b：p = 0.006），中介效应Bootstrap置信区间为[?1.132, ?0.002]，上限接近0。Model 14中IADL × 受教育年限交互项亦不再显著（p = 0.211）。
3.7 多重校正结果
Benjamini–Hochberg FDR校正后，三种反向眼跳结局的中介效应均不再显著（未纠正错误率：BH校正p = 0.212；纠正错误率：BH校正p = 0.212；正确率：BH校正p = 0.212）。需要指出，未校正的bootstrap p值本身已大于0.05，其非显著性并非仅由FDR校正所致。交互项校正方面，未纠正错误率的交互项校正后不再显著（BH校正p = 0.051），仅纠正错误率的交互项校正后仍显著（BH校正p = 0.048）。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究在CSVD患者中探索了"全局认知（MoCA）→工具性日常生活活动能力（IADL）→前额叶抑制控制（反向眼跳未纠正错误率）"的中介关联，并检验了受教育年限的调节作用。三个核心发现为：（1）校正前IADL在MoCA与未纠正错误率间的间接关联显著，但FDR校正后不再显著，且未校正bootstrap p值本身已大于0.05，间接效应总体未达到统计学稳健水平；（2）三种反向眼跳结局的中介效应校正后均不显著，且未进行结局间正式直接比较，不能据此推断结局特异性中介或不同神经机制；（3）受教育年限对后半路径" IADL→未纠正错误率"的交互项校正前显著但校正后不再显著，且有调节中介指数均不显著，教育对总体中介效应的调节未获统计学支持。
讨论部分强调，IADL的有效执行与反向眼跳抑制均依赖额叶—纹状体环路的完整性，CSVD相关白质高信号可能破坏该网络，导致日常问题解决能力与自主眼动控制同时受损。然而，HC3稳健标准误下路径a不再显著，间接关联仅显示有限稳健性。教育调节方面，路径交互项与有调节中介指数检验的是不同假设，即使教育存在调节作用，也主要体现于特定路径的条件关联层面而非总体间接效应层面。临床转化意义方面，简短反向眼跳任务测得的未纠正错误率可能对CSVD患者前额叶功能障碍的快速筛查具有一定适用性，但该指标的临床价值仍需独立样本验证；干预策略不应局限于认知训练，通过作业治疗或辅助技术维持甚至改善IADL可能对认知干预产生积极影响。
研究局限性包括：横断面设计无法推断因果；IADL评分存在显著天花板效应，限制结果向功能损害更严重人群的推广；受教育年限作为认知储备的唯一代理指标过于简化；未采集白质高信号体积或各向异性分数等影像指标；bootstrap p值基于正态近似需谨慎解读。
结论部分指出，本研究提示校正前IADL可能在CSVD患者全局认知与反向眼跳未纠正错误率的关联中发挥部分中介作用，但该间接效应经FDR校正后未获统计学支持；未校正bootstrap p值本身已大于0.05，且该p值基于正态近似仅作探索性参考，间接效应的推断主要依赖bootstrap置信区间，总体判断未达到统计学稳健水平；各结局间间接效应未进行正式直接比较，不能据此推断结局特异性中介。受教育年限对总体中介效应的调节未获统计学支持：Model 14交互项FDR校正后不再显著，有调节中介指数置信区间均包含0。上述结果均为横断面探索性发现，不能推断因果，需在独立样本和纵向设计中进一步验证。
