摘要
神经发育障碍（NDDs）是一组遗传和临床表型高度异质性的疾病谱，染色质调控的失调和发育相关基因表达程序的紊乱是其发病机制中重要的分子基础。SET结构域蛋白（SETD）构成了一个多样化的染色质调控因子家族，主要通过介导组蛋白甲基化发挥功能，尽管其中部分蛋白缺乏已证实的内在催化活性或作用于非组蛋白底物。多个SETD基因中的致病性变异可导致神经发育障碍，包括SETD1A、KMT2D、SETD2、NSD1和EZH2，这些疾病以发育迟缓、智力障碍、语言和言语功能受损、自闭症相关特征、癫痫、生长异常和先天畸形为特征。代表性疾病包括SETD1A相关神经发育障碍（OMIM #619056）、KMT2D相关Kabuki综合征1型（OMIM #147920）、SETD2相关Luscan–Lumish综合征（OMIM #616831）、NSD1相关Sotos综合征（OMIM #117550）和EZH2相关Weaver综合征（OMIM #277590）。本综述系统总结了人类SETD蛋白的分类、结构域组成和分子功能，并将临床发现与基因改造小鼠模型中获得的机制学证据进行整合分析。这些研究揭示了认知、行为、突触和发育表型在跨物种间的高度趋同性，同时也表明各SETD蛋白调控着不同的分子过程。重要的是，表型相似并不必然意味着存在共同的分子机制，在解读实验模型时，必须考虑变异特异性效应，包括功能丧失、功能获得、显性负效应以及底物选择性改变。此外，多项研究进一步表明，通过恢复SETD蛋白功能、抑制具有拮抗作用的染色质修饰酶（如LSD1）或纠正下游信号通路，分子和行为异常具有部分可逆性。这些发现提示，治疗机会可能超越转录调控范畴，延伸至翻译、突触功能和细胞信号传导等下游过程。因此，将人类遗传学研究与动物模型及人类细胞模型相结合，对于界定共享机制和基因特异性机制、并发现SETD相关神经发育障碍中具有治疗价值的可干预通路至关重要。
