综述：遗传性心肌病多基因风险评分的公平性审视与阿拉伯人群实施框架

《Genes》：From Monogenic Variants to Polygenic Risk Scores in Inherited Cardiomyopathies: Clinical Utility, Ancestry Gaps, and Future Implementation in Arab Populations

　　摘要遗传性心肌病是心力衰竭、恶性室性心律失常和猝死的主要原因，需要对受影响的个体及临床高危亲属进行终生监测。其临床遗传学传统上围绕罕见的单基因致病变异或可能致病变异进行组织，尤其在肌节型肥厚型心肌病（HCM）、肌联蛋白相关及其他肌节型扩张型心肌病（DCM）、核包膜型扩张型心肌病以及桥粒蛋白型致心律失常性心肌病（ACM）中。该模型仍然不可或缺，但存在不完善之处：它无法充分解释基因型阴性疾病、外显率变异、发病年龄、疾病严重程度或同一家庭中不一致的表型。多基因风险评分（PRS）通过汇总常见变异的加权效应，提供了另一层遗传易感性，有助于优化对罕见变异和边界表型的解读。当前证据以肥厚型心肌病最为充分，对扩张型心肌病的重要性日益凸显，而对致心律失常性心肌病和限制型心肌病（RCM）的证据仍然薄弱。其核心局限在于公平性和可转移性。大多数心肌病PRS的发现、校准和验证均在欧洲血统数据集中完成。与此同时，阿拉伯和中东人群在全基因组关联研究（GWAS）、参考等位基因频率数据库、纵向心脏影像资源以及临床实用性研究中仍代表性不足。因此，直接将欧洲PRS引入阿拉伯心血管遗传学领域将面临校准不当、变异分类错误、虚假安慰、过度诊断和不当咨询的风险。本批判性综述评估了跨肥厚型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性心肌病、限制型心肌病及相关遗传性心脏疾病中的PRS证据；解释了PRS为何并非诊断测试或单基因检测的替代；并提出了一种分阶段的阿拉伯实施方案框架，该框架基于本地发现队列、全基因组测序、基于种族背景的校准、基于家系的外显率研究、标准化影像表型、前瞻性结局追踪、遗传咨询路径及治理保障措施。未来并非单基因与多基因风险的二元对立，而是整合基因组风险——但仅在经过临床验证且实现公平的前提下方可实施。