《Research》：From Physiological Spaces to Cognitive Health: A New Perspective on Combined Acupuncture and Chinese Herbal Medicine for Alzheimer’s Disease
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一项日益严峻的全球健康挑战。尽管以β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症等靶点为核心的靶点中心范式加深了研究人员对AD的理解，但在逆转疾病进展方
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一项日益严峻的全球健康挑战。尽管以β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症等靶点为核心的靶点中心范式加深了研究人员对AD的理解，但在逆转疾病进展方面，转化疗法仍然有限。从生理空间（physiological spaces）的视角审视大脑，为重新评估AD发病机制提供了另一种框架。在该理论模型下，人体由物理结构（“实体”）和充满液体的间质网络（“空间”）共同构成，后者促进代谢转运、废物清除和细胞间信号传导。脑血管周围间隙（cerebral perivascular spaces）、细胞外间隙（extracellular space）和类淋巴通路（glymphatic pathway）代表颅内的特化间质网络。这些空间域内的液体动力学障碍可能作为下游Aβ聚集、tau蛋白病理和神经炎症级联反应的上游触发因素。针灸与中药复方联合干预可能恢复这些网络中的液体稳态和空间通畅性。在一项纳入11例轻至中度AD患者的初步探索性研究中，联合干预在改善认知表现和调节相关液体生物标志物方面显示出令人鼓舞的趋势。这一空间视角为未来AD疾病修饰策略提供了互补性靶点。
论文解读
一、研究背景与问题
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，临床主要表现为认知功能下降和日常生活能力受损。全球目前约有5500万痴呆患者，预计到2050年这一数字将增至1.39亿。AD发病机制涉及β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和氧化应激等多重复杂相互作用。传统西医药物选择包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，但这些药物仅能暂时缓解症状，无法阻止潜在的神经退行过程。
在生物医学研究中长期占主导地位的还原论范式，通过将生物系统分解为离散的分子靶点来理解疾病，但生物系统具有无法仅从孤立实体推导出的涌现特性。AD研究中以Aβ斑块和tau蛋白缠结为靶点的策略主导了临床前和临床试验，尽管识别出大量分子级联反应，但靶向疗法屡屡未能产生相应的临床获益。因此，探索更广泛的系统性维度，如液体动力学和空间微环境，可能提供有价值的互补性见解。中医将AD归为“痴呆”“健忘”范畴，病机为肾精亏虚兼痰浊阻窍、瘀血阻络，但将这些传统概念转化为可验证的机制框架仍具挑战。
二、研究内容与结论
本研究提出从生理空间（physiological spaces）的全新视角重新审视AD发病机制。生理空间构成遍布全身的连续、充满液体的间质网络，解剖学实体与其周围空间处于动态相互依存状态。近年来光学显微镜和活体成像技术的进展已证实人体组织内存在全身性、充满液体的间质结构，为这一连续空间连续体提供了结构证据。空间并非均质的“空隙”，而是充满成分各异的间质液体、受流体力学原理支配的动态结构，其体积、压力和流量的调节直接影响其所环绕实体的微环境。
颅内各种微观实体，如组织、细胞、神经递质和代谢产物，是相对独立、零散的实体，只有通过颅内空间才能连接成完整、有序、交互且不可分割的有机整体。研究利用电子显微镜重建了人类颞叶皮层1mm3切片的纳米级超微结构，清晰显示各种微观实体之间及其内部存在广泛的微观空间。神经血管单元（neurovascular unit，NVU）作为与脑血管相关的解剖和功能单元，其各细胞类型之间的空间关系将脑微循环与脑实质整合为相互连接的有序系统。脑血管与脑实质之间的血管周围间隙（perivascular spaces，PVSs）则是中枢神经系统内细胞外液快速转运的通道。
三、关键技术方法
该研究为初步探索性临床研究，纳入11例对标准西医药物治疗反应不佳的轻至中度AD患者（6例男性，5例女性；平均年龄73.2±5.8岁；病程3.5±1.6年）。研究方案为3个月联合干预：口服改良右归饮加减方（每日1剂）、针灸治疗（主穴：百会GV20、四神聪EX-HN1、神门HT7、足三里ST36；每周2次）以及中药外用。认知结局和血浆生物标志物在基线、第7天、第14天、第1个月和第3个月进行测量。研究经苏州太极堂中医医院伦理委员会批准（批准号IRB2026-TCM-01-01）。
四、研究结果
间质空间功能障碍在AD发病机制中的作用。 大脑实质内缺乏传统淋巴管，依赖特殊通路清除代谢废物。PVSs、细胞外间隙（extracellular space，ECS）、星形胶质细胞终足和极化水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）水通道共同构成类淋巴系统（glymphatic system）。脑脊液沿动脉周围间隙进入实质，在ECS内与间质液混合，沿静脉周围路径排出，促进包括Aβ和过度磷酸化tau在内的代谢产物清除。这些空间通路的结构狭窄或功能损伤阻碍类淋巴清除，驱动神经毒性蛋白聚集、慢性神经炎症和突触损伤。一旦将生理空间纳入AD研究，空间失衡和脑微环境结构约束可能代表一系列病理级联的重要起始因素。颅内空间紊乱可能损害代谢废物清除和微循环灌注，促成小胶质细胞和星形胶质细胞介导的慢性神经炎症，进而与Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经元结构损伤、突触功能障碍和脑组织营养供应不足相关联，最终加速脑萎缩。
针灸与中药联合调节生理空间。 解剖和生理学研究表明，传统经络系统与间质结缔组织平面和筋膜间隙密切相关。约80%的经典穴位与肌间或肌内结缔组织平面重合。针灸在特定节点的机械刺激可改变间质结缔组织张力，调节局部微循环，并影响包括颅内空间在内的远端间质网络的液体动力学。生理空间理论提出“经络是人体内相对稳定、相对有序的空间”。中药的疗效机制不限于活性成分对特定受体的生化作用，而是基于个体整体功能状态，通过辨证论治，利用中药寒热温凉之性，遵循“寒者热之、虚者补之、实者泻之、瘀者通之”的治疗原则，常侧重于调节不同层次的生理空间。某些中药如薄荷、陈皮、冰片和丹参，可通过理气活血化瘀来疏通不同组织间和不同层次间的阻塞空间。
初步临床观察。 经过3个月治疗，简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分较基线进行性改善，同时临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）和中医证候评分降低（P<0.001）。血浆生物标志物显示，全部11名受试者p-tau181水平下降约21.0%，11名受试者中9名胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）降低约17.7%。这些初步发现提示，针对空间靶点的干预可能在认知和生化领域产生系统性获益。
五、讨论与结论
该初步研究存在若干局限性：样本量小（n=11）且非随机设计可能引入选择偏倚；3个月随访期无法得出长期疾病修饰的结论；依赖外周血生物标志物而缺乏直接脑脊液或神经影像学测量，限制了对颅内空间变化的直接验证；联合治疗设计无法区分针灸与中药各自的独立贡献。
尽管如此，作为这一新假说的初步检验，研究从生理空间视角重新审视AD发病机制，观察到轻至中度AD患者不仅认知功能和痴呆严重程度呈改善趋势，外周血核心AD生物标志物如p-tau181也同步下降。这些现象提示干预生理空间可能对多靶点、多组织、多系统产生整体调节效应，其作用机制可概括为“疏通空间、重建代谢、恢复功能”的渐进过程。
该研究的科学和临床价值取决于“生理空间假说”的可验证性和可证伪性。未来研究方向包括：利用弥散张量成像沿血管周围间隙（diffusion tensor imaging along the perivascular space，DTI-ALPS）量化类淋巴功能；动物实验直接操纵空间清除功能以检验空间功能障碍与Aβ/tau积累之间的因果关系；采用析因设计的随机对照试验区分针灸和中药的各自贡献；结合脑脊液蛋白质组学、多组学分析和活体成像阐明空间干预改善神经元微环境的分子通路。
如果空间功能障碍仅仅是神经退行性改变的伴随现象而非上游驱动因素，那么恢复空间功能将无法改变疾病进程，该假说将被证伪。反之，如果假说成立，空间功能指标可成为AD早期预警和进展监测的补充工具。空间靶向干预可与现有抗Aβ和抗tau药物协同，从“清除病理产物”和“恢复空间背景”双线延缓疾病进展。生理空间视角也可能为其他以间质网络紊乱为特征的慢性疾病提供新的分析框架。无论最终结果如何，将注意力转向长期被忽视的“生理空间”这一构成性要素，将有助于加深对神经退行性疾病的理解。
论文发表于《Research》期刊。
