《TRENDS IN Cancer》：Advancing functional treatment prediction for precision oncology
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个性化癌症治疗需要基于生物标志物对患者进行分层。尽管生物标志物指导的治疗取得进展，但生物标志物并非总是可获得，也不足以预测个体患者的治疗反应。具有预先评估治疗结局潜力的功能性离体（ex vivo）癌症模型已被开发，但尽管其临床相关性证据不断积累，仍未在临床实践
个性化癌症治疗需要基于生物标志物对患者进行分层。尽管生物标志物指导的治疗取得进展，但生物标志物并非总是可获得，也不足以预测个体患者的治疗反应。具有预先评估治疗结局潜力的功能性离体（ex vivo）癌症模型已被开发，但尽管其临床相关性证据不断积累，仍未在临床实践中实施。本综述阐述个性化功能性预测检测开发中的三个关键步骤——分析有效性（analytical validity）、临床有效性（clinical validity）和临床效用（clinical utility）——应如何在多学科方法中结合：整合转化协同设计（Integrated Translational Co-design，ITC）。该方法将临床效用和验证约束前置纳入早期分析设计决策，从而从检测开发伊始即可优化生物学保真度、临床实施和医疗成本。
本文发表于《TRENDS IN Cancer》，聚焦精准肿瘤学（precision oncology）中功能性治疗预测的临床转化。癌症仍是全球主要死因，2020年登记约1930万例死亡，治疗选择复杂化，对临床获益、经济影响、可及性和卫生系统可持续性提出更高要求。分子分型虽通过靶向治疗提升精准医学预期，但个体患者反应仍难以准确预测。生物标志物（biomarkers）在单基因驱动肿瘤中价值明确，如ER阳性乳腺癌、HER2过表达、BCR–ABL、c-KIT、EGFR及BRCA1/2相关肿瘤；但多数标志物个体预测准确性不足，阳性预测尤其不准确，且许多化疗缺乏可用或经验证的预测标志物。功能性离体（ex vivo）药敏检测可预先评估治疗结局，但临床实施有限。作者因此开展综述与框架构建，提出将分析有效性（analytical validity）、临床有效性（clinical validity）和临床效用（clinical utility）整合的整合转化协同设计（Integrated Translational Co-design，ITC），以促进功能检测临床实施；其意义在于为精准治疗决策、避免无效毒性和控制成本提供转化路径。
技术方法概述：本文为综述与框架文章，采用文献综述和临床证据汇总，不涉及原始试剂、培养或质粒构建操作。研究人员汇总≥10例临床随访的观察性功能验证研究51项（中位样本量26例），分析预测一致性及患者至模型（P2M）建立成功率；汇总患者来源肿瘤类器官（PDTO）前瞻性干预试验3项（AVATAR、NCT03251612、SENSOR），比较临床终点；基于模型特征比较提出分析有效性、临床有效性、临床效用的最低要求，并构建ITC框架。样本队列来源为已发表文献，无本文原始队列。
研究结果：
（1）精准肿瘤学中的结局预测（Outcome prediction in precision oncology）：研究人员通过背景分析指出癌症死亡负担和治疗选择复杂性，强调分子亚型靶向治疗期望高但个体反应预测仍难；更好的预先结局预测可促进共享决策、避免毒性、节省时间、改善结局并控制成本。结论是患者肿瘤组织功能检测是有前景的方法，本综述概述患者来源实体瘤模型作为功能性药敏试验的现状及实施框架。
（2）生物标志物的兴起与局限（The rise and limitations of biomarkers）：通过346项I期试验、篮式试验和伴随诊断注册试验数据汇总，生物标志物选择靶向治疗臂平均缓解率30.6% vs 4.9%，但近70%选择患者无反应；篮式试验30–40%，伴随诊断注册试验41–80%。结论是多数标志物个体预测不足，许多化疗无可用或验证标志物，需额外预测工具。
（3）分析有效性（Analytical validity）：通过模型比较和读出案例说明，模型包括3D细胞培养、患者来源肿瘤类器官（patient-derived tumor organoids，PDTO）、患者来源肿瘤碎片（PDTF）、患者来源肿瘤切片（PDTS）、微生理系统和患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）；需权衡可扩展性、可重复性、起始材料、建立时间、生物样本库及体内特征保留。读出需敏感特异；紫杉醇在乳腺癌PDTS中活力和增殖未反映反应，而有丝分裂水平反映药效。结论是需标准化培养、质控和机制相关读出。
（4）临床有效性（Clinical validity）：通过51项观察性研究和3项PDTO干预试验汇总，观察性研究中位样本26例，仅21项报告一致性和建立成功率；最大PDTO研究建立率78%（113/136），一致性75%；21项中11项一致性≥80%且建立成功率≥70%。干预试验中，AVATAR仅5%患者接受功能预测治疗，常规与实验臂中位总生存（mOS）8.7个月 vs 8.6个月（P=0.849），小亚组mOS 19.3个月；Jensen et al.研究中38%患者接受PDTO指导治疗，50%在2个月无进展，超过预设31%；Ooft et al.的SENSOR因中期分析无客观反应而提前终止。结论是证据有希望但变异大，需标准化和随机干预验证，且检测需对临床相关可操作治疗决策有信息。
（5）临床效用（Clinical utility）：通过卫生技术评估（health technology assessment，HTA）和经济评价讨论，临床效用需证明对治疗决策价值和患者/系统获益；应早期考虑成本效果、周转时间、培养成功率、多中心易用性和患者负担；球状体和外植体（explant）模型周转快，PDX耗时且植入成功率（engraftment）变异，不适合大规模前瞻验证；应利用标准活检材料并评估额外活检需求。结论是临床效用需早期HTA和操作可行性评估。
（6）面向临床实施的整合协同设计框架（Framework for integrated co-design toward clinical implementation）：通过提出框架，作者认为线性开发导致实施不足，提出ITC使三要素同时、迭代、合作考虑；多学科团队讨论临床场景、首次分析验证后审查、定期评估进展；可更有效利用资源并优先开发最可能实施检测。结论是ITC可提高临床实施机会，方向是定义有限癌种和最佳参数检测。
讨论部分总结：作者强调功能检测在分析/临床有效性已有进展但未证明效用；建议开发者、临床医生、患者及监管机构关注实现临床实施的核心最低要求；提出未解问题包括模型复杂性、跨治疗模式必需元素、有限组织最大化预测、统计阈值、标准化框架、早期HTA及ITC责任主体等。研究结论部分译为：总之，若干功能性肿瘤药敏检测在显示分析和临床有效性方面已取得势头，但尚未证明效用；先进肿瘤建模和预测检测开发已取得重要步骤。在这一快速发展的领域，建议开发者、临床医生、患者及监管机构关注实现离体功能检测临床实施的核心最低要求。改善临床结局和更好管理稀缺资源至关重要。应用ITC将把检测成功实施所必需的不同方面的早期整合和迭代评估结合起来，并可能有助于克服剩余挑战。尽管功能结局预测正从基于人群的治疗选择转变，其早期临床使用可能与其他肿瘤特征结合，尤其在生物标志物单独预测价值有限时。最终，个性化功能治疗结局预测可通过降低风险、优化治疗决策、避免无效及不必要毒性或昂贵治疗并改善临床结局来推进精准医学。
